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Vol. 13. Núm. 46.
Páginas 2688-2697 (Diciembre 2021)
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Vol. 13. Núm. 46.
Páginas 2688-2697 (Diciembre 2021)
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Individualización del tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2
Individualization of type 2 diabetes mellitus treatment
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M. Llavero Valero
Autor para correspondencia
mariallaverovalero@gmail.com

Autor para correspondencia.
, B. Ugalde, I. Huguet, V. Triviño
Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario Infanta Leonor, Madrid, España
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Tabla 1. Principales fármacos empleados en el tratamiento de la diabetes mellitus 2 y sus características
Resumen

La incidencia actual creciente de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2) constituye un verdadero problema de salud pública, y surge la necesidad de mejorar el pronóstico de esta enfermedad. En los últimos años, se ha abandonado progresivamente el enfoque glucocéntrico del tratamiento, para dar paso a un enfoque integral del paciente que permita la individualización del tratamiento, dada la alta heterogeneidad del paciente diabético. En este sentido, son múltiples los aspectos a considerar en la elección del tratamiento (edad, expectativa de vida, preferencias del paciente, etc.). Sin embargo, hoy en día la presencia de enfermedad cardiovascular, enfermedad renal crónica o insuficiencia cardíaca condicionan en gran medida la elección del tratamiento, dados los beneficios cardiovasculares obtenidos con las nuevas familias de fármacos antidiabéticos (agonistas del receptor GLP-1 e inhibidores de sGLT2)

Palabras clave:
Diabetes mellitus tipo 2
Individualización
Tratamiento
Abstract

The rising incidence of type 2 diabetes mellitus (DM2) nowadays represents a true public health problem and there is a need to improve this disease's prognosis. In recent years, a glucocentric treatment approach has progressively been abandoned, giving way to a comprehensive approach to the patient that allows for the individualization of treatment, given the high degree of heterogeneity among diabetic patients. In this regard, multiple aspects must be considered when choosing a treatment (age, life expectancy, patient preferences, etc.). However, nowadays, the presence of cardiovascular disease, chronic kidney disease, or heart failure condition treatment choice to a great extent, given the cardiovascular benefits obtained from new families of antidiabetic drugs (GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors).

Keywords:
Type 2 diabetes mellitus
Individualization
Treatment
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1Introducción

La diabetes tipo 2 (DM2) y sus comorbilidades constituyen un importante problema de salud pública, y numerosos estudios alertan sobre el incremento progresivo de su incidencia y prevalencia. De acuerdo con Rojo-Martínez et al., en una revisión de datos procedentes del estudio di@bet.es, la incidencia de la DM2 en la población española es de 11,6

casos/1000 personas-año (intervalo de confianza —IC—95%=11,1–12,1), siendo la incidencia de diabetes conocida de 3,7 casos/1000 personas-año (IC del 95%=2,8-4,6), y la incidencia de diabetes no conocida e identificada en el estudio de 7,9 casos/1000 personas-año (IC del 95%=5,3-8,1)1, lo cual supone un resultado alarmante, teniendo en cuenta que se trata de una enfermedad en la que la actuación y el tratamiento precoz durante el período asintomático supone una mejora en el pronóstico a largo plazo.

La necesidad de mejorar el pronóstico y la disponibilidad de nuevas terapias con potentes efectos beneficiosos a nivel cardiovascular, renal y ponderal ha reforzado el enfoque global del paciente diabético, siendo progresivamente abandonada la perspectiva glucocéntrica que se había mantenido vigente durante tantos años. Actualmente, a la hora de seleccionar un antidiabético para un paciente con DM2, hay varios factores a tener en cuenta, siendo el principal de ellos la presencia de enfermedad cardiovascular (ECVA) o de indicadores de alto riesgo cardiovascular (RCV), así como la existencia de enfermedad renal crónica (ERC) o insuficiencia cardíaca (IC). El efecto sobre el peso, el riesgo de hipoglucemias, las preferencias del paciente y el coste también han de ser valorados2. Aunque el grado de control glucémico también puede condicionar la terapia, ante ECVA, factores de riesgo alto para una ECVA, ERC o IC se recomienda el uso de análogos de péptido similares al glucagón tipo 1(arGLP1) y/o de inhibidores del cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (iSGLT2) cardio y/o nefroprotectores, independientemente del valor de HbA1c.

En esta actualización se desarrollarán las distintas terapias disponibles para el paciente diabético, así como las pautas para establecer un tratamiento individualizado adaptado al control metabólico y a la presencia de comorbilidades.

2Principales comorbilidades de la diabetes mellitus tipo 2

La mayoría de las personas con DM2 sufren al menos otra comorbilidad que puede influir en el manejo de la diabetes y en su evolución. Aunque los estudios son difícilmente comparables por abarcar distintos rangos de edad y poblaciones, varias series han mostrado comorbilidades en un 75% de los pacientes diabéticos en el momento de su diagnóstico3, con una elevada prevalencia de hipertensión arterial (HTA), dislipemia (DLP), obesidad, ERC, cardiopatía y otras condiciones como depresión y esteatosis hepática no alcohólica. Aunque son muchas las comorbilidades relacionadas con la DM2, a continuación, destacamos algunas de ellas por la disponibilidad de fármacos de perfil antidiabético con capacidad modificadora de enfermedad.

2.1Patología cardiovascular

Numerosas comorbilidades coexistentes con DM2 (principalmente una HTA definida como cifras mantenidas iguales o superiores a 140/90mmHg y una DLP caracterizada por un aumento del colesterol VLDL, un descenso del colesterol HDL y un colesterol LDL cualitativamente más aterogénico) son claramente factores de riesgo para desarrollar ECVA. Resulta imprescindible evaluar de forma individualizada el RCV de cada paciente, para establecer unos objetivos de control individualizados y un plan para el cuidado continuo4 (ver objetivos en el epígrafe «Abordaje integral de la DM2»), pudiendo emplearse para ello herramientas como la calculadora del American College of Cardiology/American Heart Association, disponible online (tools.acc.org/ASCVD-Risk-Estimator-Plus)4. Desde la perspectiva del uso de fármacos modificadores de pronóstico cardiovascular, en pacientes con ECVA o indicadores de alto RCV se recomienda usar preferentemente arGLP1 con un demostrado beneficio CV o iSGLT2 con demostrado beneficio CV si lo permite el filtrado glomerular (FG). En caso de IC, igualmente se recomienda el uso de iSGLT2.

2.2Nefropatía diabética

La nefropatía diabética (ND) o ERC atribuida a la diabetes ocurre en el 20%-40% de los pacientes con diabetes y se asocia con un aumento importante de la morbimortalidad CV. Clásicamente, la ND se define como la presencia de albuminuria en un paciente con DM, en ausencia de otras causas de enfermedad renal, con disminución del FG y que se acompaña de otras complicaciones microvasculares asociadas a la DM. Se considera patológico un cociente albúmina/creatinina igual o superior a 30mg/g, detectado al menos en 2 de 3 determinaciones consecutivas realizadas durante 3-6 meses. Debe realizarse anualmente una determinación del cociente albúmina/creatinina en todos los pacientes con DM2 desde el momento del diagnóstico y, en caso de un cociente mayor de 300mg/g o una FG de 30-60ml/minuto, la monitorización debe ser al menos cada 6 meses, con el objetivo de guiar el tratamiento: optimizar el control glucémico, optimizar el control de la HTA, uso de fármacos bloqueadores del sistema renina-angiotensina y, desde el punto de vista de fármacos antidiabéticos, se recomienda el uso de iSGLT2, particularmente si el cociente albúmina-creatinina es mayor de 300mg/g por sus efectos nefroprotectores y CV. Los aGLP1 también han demostrado efectos beneficiosos en la progresión de albuminuria y el desarrollo de eventos CV.

2.3Obesidad

Igual de importante es valorar la presencia de sobrepeso y obesidad, siendo necesario calcular el índice de masa corporal (IMC) del paciente anualmente o incluso con mayor frecuencia, ya que la trayectoria ponderal puede llevar a cambios en el tratamiento. El tejido adiposo tiene un papel fundamental en la compleja fisiopatología de la DM2 como ya se establecía en el octeto ominoso de DeFronzo a través de la lipólisis, la liberación de múltiples factores y citoquinas y la resistencia a la insulina (RI)5 (fig. 1). A la hora de decantarse por un grupo terapéutico en pacientes con DM2 y con sobrepeso u obesidad, habrá que tener en cuenta su repercusión ponderal, siendo los aGLP-1 y los iSGLT2 la opción más recomendada, evitando opciones terapéuticas que incrementen el peso, salvo que sean estrictamente necesarias. La cirugía metabólica puede considerarse en pacientes con DM2 y un IMC igual o superior a 40kg/m2, independientemente del nivel de control, o en adultos con DM2 y un IMC de 35,0 a 39,9kg/m2 que no logran una pérdida de peso duradera y una mejora de las comorbilidades (incluida la hiperglucemia) con métodos no quirúrgicos.

Fig. 1.

Fisiopatologia de la DM2 segun el ≪octeto omino≫.

(0,39MB).
2.4Enfermedad hepática grasa no alcohólica

Constituye una enfermedad hepática caracterizada por la presencia de grasa ectópica en el hígado que se desarrolla en ausencia de consumo de alcohol y comprende un espectro que abarca desde exclusivos depósitos grasos sin inflamación hasta evolución a cirrosis. Entre los pacientes con DM, la prevalencia de enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA) se estima en un 40%-70%, y la prevalencia de esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) está alrededor del 22%6. Distintos mecanismos que implican RI se han asociado con el desarrollo de esteatosis hepática, se postula que la RI periférica originaría un aumento en el flujo de ácidos grasos libres (AGL) hacia el hígado, mientras que la RI hepática provocada por la acumulación de lípidos en el hígado favorecería la esteatosis y su progresión a EHNA7. En pacientes diabéticos con esteatosis hepática, el uso de pioglitazona o liraglutide puede ser de utilidad.

3Abordaje integral de la diabetes mellitus tipo 2

A lo largo de los años, numerosos estudios han evidenciado la importancia de alcanzar un adecuado control glucémico desde el inicio de la enfermedad, con el fin de prevenir o retrasar el desarrollo de complicaciones y mantener la calidad de vida. Además, en el abordaje de la DM2 se debe incluir el control del resto de factores de RCV como la HTA, la DL, la obesidad y el tabaquismo. El control del RCV es una parte fundamental en el manejo de la DM2, haciendo hincapié en que un control óptimo va más allá del control glucémico. En este sentido, el estudio STENO-2 sirvió de base para demostrar que la intervención multifactorial intensiva de todos los factores de RCV en los pacientes con DM2 con microalbuminuria reduce el riesgo de complicaciones microvasculares y macrovasculares más que un tratamiento convencional.

3.1Control glucémico

El control glucémico se evalúa fundamentalmente con la hemoglobina glucosilada o HbA1c, que refleja la glucemia promedio de aproximadamente los últimos 3 meses. Es la herramienta principal para evaluar el control glucémico y tiene un fuerte valor predictivo de las complicaciones de la diabetes. Esta prueba debe realizarse en la evaluación inicial y de forma rutinaria en todos los pacientes con DM como parte del seguimiento, para determinar si se han alcanzado y mantenido los objetivos de control glucémico del paciente8.

Tras los resultados aportados por estudios tan relevantes como son el ACCORD9, el ADVANCE10 y el UKPDS11, los objetivos de control se han vuelto cada vez más estrictos. En los últimos años, el manejo de los pacientes con diagnóstico de DM2 se ha individualizado estableciéndose objetivos más o menos estrictos en función de diferentes variables, independientes de la cifra HbA1c, como la comorbilidad, el tiempo de evolución de la enfermedad, el riesgo de presentar hipoglucemias, etc.

En el último consenso de la American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes (ADA/EASD) recomienda alcanzar niveles de HbA1c inferiores al 7% para la mayoría de los pacientes adultos, con el objetivo de reducir el riesgo de complicaciones microvasculares12. Los ensayos emblemáticos ACCORD, ADVANCE y VADT muestran que niveles más bajos de HbA1c se asocian con un descenso de la aparición o progresión de complicaciones microvasculares.

El logro de objetivos más estrictos, cifras menores del 6,5%, puede ser aceptable e incluso beneficioso en pacientes que cumplan determinados requisitos como una larga esperanza de vida, un tiempo corto de evolución de la diabetes, ausencia de una ECVA o comorbilidades significativas, y siempre que se pueda lograr de una manera segura sin efectos adversos e hipoglucemias graves1,8. Por otra parte, se recomiendan niveles de HbA1c en torno a 7,5%-8,5% (menos estrictos) en sujetos de edad avanzada, con una expectativa de vida limitada e importante comorbilidad asociada y pacientes con historia de hipoglucemias graves13,14.

En la actualización de 2019 del consenso de la ADA/EASD del manejo de la hiperglucemia en la DM2, se recomienda un enfoque centrado en el paciente para una adecuada elección del tratamiento farmacológico12. Por ello, se debe tener en consideración la eficacia del tratamiento y las características del paciente como las comorbilidades asociadas (ECVA aterosclerótica o factores de alto RCV, presencia de ERC e IC), el riesgo de hipoglucemia, los beneficios sobre el control ponderal, el coste, los efectos adversos y finalmente las preferencias del paciente2.

La agresividad de la terapia, en un principio, se establece según el valor de HbA1c inicial. El consenso ADA/EASD no establece un valor de HbA1c si no que los objetivos deben ser individualizados. Sin embargo, la Guía AACE establece 3 grupos: HbA1c menor de 7,5%, HbA1c 7,5%-9% y HbA1c mayor de 9%9. Según el valor inicial de HbA1c se iniciará tratamiento con un fármaco, con dos o más fármacos. El inicio de insulinoterapia se debe considerar en el momento del diagnóstico en aquellos casos de hiperglucemia severa (más de 300mg/dl), niveles de HbA1c de más del 10% o si el paciente presenta clínica cardinal (poliuria, polidipsia, pérdida ponderal)2. A medida que se resuelve la toxicidad inicial de la glucosa, será posible la simplificación del tratamiento.

Todas las guías, tanto la ADA como la EASD, aconsejan iniciar el tratamiento de la DM2 con metformina, si no existe intolerancia o contraindicación, junto con modificaciones en el estilo de vida. En los pacientes en los que no se consiga el objetivo de control glucémico será necesaria la intensificación del tratamiento. Si no se consiguiese el objetivo HbA1c tras 3 meses de tratamiento, las recomendaciones actuales se basan en añadir fármacos a metformina de forma progresiva hasta conseguir los objetivos de HbA1c marcados para el paciente. Metformina se puede combinar con cualquiera de las siguientes seis opciones de tratamiento: inhibidor de dipeptidil peptidasa (iDDP4), iSGLT2, aGLP1, sulfonilurea (SU), tiazolidinadiona (TZD) o insulina basal. En las últimas guías se prefieren los nuevos antidiabéticos (aGLP1 y iSGLT2) a los secretagogos y pioglitazona dados sus múltiples efectos beneficiosos a nivel cardiovascular, renal y sobre el peso.

La elección de un segundo fármaco se individualizará en función de las características del paciente y sus preferencias como se expondrá más adelante. Las características clínicas más importantes para la elección del segundo fármaco incluyen la presencia de ECVA establecida, IC, ERC, el beneficio sobre el control ponderal y el coste del fármaco. Un metaanálisis de efectividad comparativa sugiere que cada nueva clase de agentes antidiabéticos que se añade a metformina generalmente reduce la HbA1c aproximadamente entre un 0,7%-1%15,16.

3.2Hipertensión arterial

La HTA es el factor de riesgo más prevalente en el paciente diabético. Se recomienda la toma de la presión arterial en cada consulta médica, ya que existe un porcentaje muy alto de los pacientes que desconocen el diagnóstico de HTA. Se recomienda iniciar tratamiento antihipertensivo si la tensión arterial es superior a 140/90mm Hg o mayor de 130/80mm Hg en pacientes con DM2 con ECVA establecida o alto RCV4.

El primer escalón terapéutico son los cambios en los hábitos de vida, que consisten en una dieta baja en sal, rica en frutas y verduras, una disminución del consumo de alcohol y un aumento de la actividad física. Sin embargo, si el cambio en los hábitos no es suficiente, es importante un inicio precoz del tratamiento farmacológico para la prevención de la progresión de las complicaciones microvasculares (nefropatía y retinopatía diabéticas) y evitar el desarrollo de ECVA. Se deben emplear fármacos antihipertensivos que hayan demostrado en esta población de pacientes una reducción de eventos cardiovasculares como son los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA), antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA II), diuréticos tiazídicos o bloqueadores del canal del calcio dihidropiridínicos. En pacientes diabéticos y ECVA establecida, los IECA o ARA II serán los fármacos de elección17,18, mientras en aquellos pacientes con antecedentes de enfermedad coronaria, angina o IC se indicarán los bloqueadores beta adrenérgicos (BBA) como primera línea a pesar de no haber demostrado una disminución de la mortalidad19. En la población de pacientes con microalbuminaria (cociente albumina creatinina mayor de 30mg/g) los IECA o ARA II en dosis máximas toleradas serán los fármacos de elección, ya que han demostrado una disminución del riesgo de progresión de la enfermedad renal. Aquellos pacientes con cifras de tensión arterial superiores a 160/100mm Hg deben iniciar tratamiento farmacológico con dos antihipertensivos en combinación, con cambios en el estilo de vida. En la mayoría de los casos, para alcanzar un control de tensión óptimo, será necesaria la combinación de diferentes antihipertensivos, aunque está desaconsejada la combinación de IECA y ARA II por el riesgo de hiperpotasemia, síncopes y fracaso renal agudo. Los iSGLT2, debido a su efecto en el bloqueo de la reabsorción tubular proximal de sodio, producen una disminución de volumen y, por tanto, una reducción de la presión arterial, por lo que unidos a fármacos antihipertensivos podrían contribuir a mejorar el control tensional de los pacientes diabéticos que empleen este fármaco para el control glucémico.

3.3Dislipidemia

Las alteraciones en el perfil lipídico son frecuentes en pacientes con DM2 y su manejo es uno de los objetivos fundamentales para prevenir el incremento del riesgo de ECVA. Los pacientes diabéticos presentan una alteración del perfil lipídico que se caracteriza por niveles elevados de triglicéridos y bajos de colesterol HDL.

Las principales guías clínicas, entre ellas la ADA, recomiendan la determinación del perfil lipídico en el momento del diagnóstico y cada 5 años en menores de 40 años y el control anual en mayores de 40 años. Tras el inicio del tratamiento o el cambio de dosis del tratamiento, se reevaluará a las 4-12 semanas para confirmar que se haya alcanzado el objetivo terapéutico y que no se precisa una optimización del tratamiento.

El principal objetivo del tratamiento será la reducción de los niveles de colesterol LDL. La ADA recomienda que el primer escalón del tratamiento sean las modificaciones en el estilo de vida, en este caso, en la dieta se deberán reducir las grasas saturadas, las grasas trans y el consumo de colesterol, aumentando la ingesta de ácidos grasos omega-3, fibra soluble y esteroles vegetales4.

La guía ADA clasifica el riesgo en función de la edad y la presencia de otros factores de RCV y/o ECVA establecida, mientras que la American Association of Clinical Endocrinologists (AACE) hace una clasificación en función de la presencia de otros factores de RCV o ECVA en: alto riesgo, muy alto riesgo o riesgo extremo.

Las estatinas representan el pilar del tratamiento. Se clasifican según la dosis y la intensidad de acción en estatinas de alta intensidad que logran reducciones de colesterol LDL superiores o iguales al 50% (atorvastatina 40-80mg, rosuvastatina 20-40mg) y estatinas de moderada intensidad con las que se consiguen reducciones del colesterol LDL de entre el 30%-40% (atorvastatina 10-20mg, rosuvastatina 5-10mg, simvastatina 20-40mg, pravastatina 40-80mg, lovastatina 40mg, fluvastatina 80mg, pitavastatina 1-4mg).

En prevención primaria se aconseja comenzar tratamiento con estatinas de moderada intensidad en pacientes diabéticos entre 40-75 años sin ECVA, junto con cambios en el estilo de vida. En aquellos pacientes diabéticos con alto riesgo con múltiples factores de RCV o entre 50-70 años se prescribirán estatinas de alta intensidad.

En prevención secundaria, independientemente de la edad del paciente, se indicarán estatinas de alta intensidad añadidas a cambios en el estilo de vida. Si a pesar del tratamiento optimizado, los niveles de LDL son superiores a 70mg/dl, considerar añadir al tratamiento hipolipemiantes como ezetimiba o inhibidores de proconvertasa subtilisina-kexina 9(PCSK 9). Se preferirá ezetimiba por su bajo coste y se recomendarán los inhibidores de PCSK9 en pacientes con alto RCV en los que no se consiga el objetivo de colesterol LDL a pesar del tratamiento optimizado con dosis altas de estatinas20.

En líneas generales, se recomienda asociar ezetimiba a estatinas de moderada intensidad en aquellos pacientes que no toleren dosis mayores de estatinas y no alcancen el objetivo terapéutico (fig. 2).

Fig. 2.

Objetivos de colesterol LDL en funcion del nivel de riesgo cardiovascular. ECV: enfermedad cardiovascular; ERC: enfermedad renal cronica; FRCV: factores de riesgo cardiovascular.

(0,16MB).
4Tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus 2

Los cambios en el estilo de vida (dieta, actividad física, etc.) constituyen la pieza fundamental del tratamiento de la DM2, habiendo demostrado su superioridad en grandes ensayos clínicos como el Diabetes Prevention Program21 o el Finnish Diabetes Prevention Study22, respecto al tratamiento farmacológico. Sin embargo, cuando la modificación en el estilo de vida no alcanza los objetivos deseados, hay que recurrir al tratamiento farmacológico para el control de la DM2. Dada la alta complejidad del paciente con DM2 con perfiles clínicos muy heterogéneos entre sí, las principales sociedades científicas dedicadas al estudio de la diabetes proponen un enfoque centrado en la individualización del tratamiento. En la última década, el arsenal terapéutico en DM2ha experimentado una auténtica revolución con el desarrollo de los fármacos incretínicos y los iSGLT2. Esto ha facilitado enormemente la personalización del tratamiento antidiabético. Dentro de este manejo individualizado de la DM2, son múltiples los aspectos a considerar en la elección del tratamiento farmacológico, siendo claves los siguientes puntos: a) edad y expectativa de vida del paciente; b) tiempo de evolución de la DM2 y c) presencia de comorbilidades. Respecto a las comorbilidades, la presencia de ECVA o un alto riesgo para la misma, así como la presencia de ERC, condiciona en gran parte la elección del tratamiento antidiabético, tras los impactantes resultados obtenidos en grandes ensayos clínicos.

En esta sección nos centraremos en los principales fármacos actualmente empleados para el tratamiento de la DM2, destacando sus principales características de cara a poder seleccionar el mejor antidiabético para el paciente en concreto.

4.1Metformina

Es un fármaco perteneciente a la familia de las biguanidas que actúa como un potente insulinosensibilizador, con efecto fundamentalmente en la mejoría de la glucosa en ayunas. Induce una mejoría de la cifra de HbA1c del 1%-1,5%. Metformina continúa siendo, en la mayoría de los casos, el fármaco de primera elección en el paciente con DM2, dada la alta evidencia de eficacia terapéutica y la amplia experiencia con el fármaco. Entre sus ventajas, destaca su neutralidad o incluso una potencial reducción en términos de pérdida ponderal, bajo riesgo de hipoglucemias y de mortalidad cardiovascular, así como su bajo coste. Son pocos los datos disponibles en la literatura sobre otros antidiabéticos orales como terapia inicial de la DM2. Si existen contraindicaciones o intolerancia a metformina, el tratamiento inicial dependerá de las características del paciente y del fármaco.

Entre sus principales efectos secundarios, destacan la aparición de molestias gastrointestinales (diarrea, meteorismo, etc.), deficiencia de vitamina B12, así como un potencial desarrollo de una acidosis láctica, cada vez más cuestionado. La dosis habitual de metformina es de 850mg/12 horas por vía oral (máximo 1000mg/8 horas). En caso de tasas de FG estimado (TFGe) inferior a 45ml/minuto/1,73 m2, habría que reducir la dosis a la mitad y suspender el tratamiento en casos de TFGe inferiores a 30ml/minuto/1,73 m2. Se debe también suspender el fármaco de manera transitoria en aquellas situaciones con un potencial deterioro de la función renal (empleo de contrastes, deshidratación, cirugías, etc.).

4.2Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4

Los fármacos iDPP-4 pertenecen, junto con los agonistas del receptor del GLP-1, a la familia de fármacos con efecto en el sistema incretínico. En la actualidad disponemos de las siguientes moléculas: sitaglitptina, linagliptina, vildagliptina, alogliptina y saxagliptina. Son fármacos que han demostrado una adecuada eficacia tanto en monoterapia como en combinación con otros fármacos hipoglucemiantes con reducciones de HbA1c de entre el 0,5%-0,7%. Las ventajas de este grupo de fármacos radican fundamentalmente en la ausencia de hipoglucemias, su buena tolerancia con escasos efectos secundarios (buena tolerancia digestiva al contrario que los arGLP-1) y su vía de administración oral, lo cual los convierten en los fármacos ideales para el paciente frágil. Además, no inducen una disminución del apetito ni pérdida de peso, características también a favor de su empleo en el paciente frágil. Por otro lado, tienen pocas interacciones medicamentosas, lo que hace más fácil el manejo de la polimedicación. Conviene destacar que los iDPP-4 se pueden indicar en cualquier estadio de insuficiencia renal, destacando en este punto linagliptina que no requiere ajuste de dosis dada su vía de eliminación biliar. Los IDPP-4 han demostrado también seguridad a nivel cardiovascular en distintos ensayos clínicos realizados en pacientes de alto RCV. No obstante, el estudio SAVOR-TIMI asoció saxagliptina con un aumento significativo de hospitalizaciones por IC, sobre todo en pacientes con niveles basales elevados de pro-BNP o con antecedente de IC o ERC23. Sin embargo, estudios observacionales posteriores de vida real no han demostrado tal asociación al compararla con sitagliptina.

En cuanto a los efectos secundarios de esta familia de fármacos, se han descrito episodios de urticaria/angioedema. Se han relacionado también casos raros de pancreatitis aguda, artralgias y penfigoide ampolloso.

El consenso realizado por la Asociación Americana de Diabetes (ADA), junto con la Asociación Europea para el Estudio de la Diabetes (EASD)12, propone el empleo de iDPP-4 en aquellos pacientes sin ECVA establecida o ERC, en los que sea importante reducir el riesgo de hipoglucemias.

En la tabla 1, se recoge la posología recomendada para cada uno de los fármacos de la familia de iDPP-4.

Tabla 1.

Principales fármacos empleados en el tratamiento de la diabetes mellitus 2 y sus características

Biguanidas (administración oral)  Ventajas  Desventajas  Consideraciones adicionales  TFGe ≥ 45ml/min.  TFGe 45-30ml/min.  TFGe<30ml/min. 
Metformina  No hipoglucemiaReducción en eventos cardiovasculares y mortalidad (UKPDS)Bajo coste  Efectos secundarios gastrointestinales comunes (diarrea, náuseas)Potencial malabsorciónde vitamina B12Acidosis láctica (raro)  Neutro en cambiosde pesoNeutro en progresiónde enfermedad renal diabéticaNeutro en insuficiencia cardíaca  850mg/12h(máx. 1000mg/8h)  425mg/12No recomendado 
IDPP-4 (administración oral)  Ventajas  Desventajas  Consideraciones adicionales  TFGe ≥ 45ml/min.  TFGe 45-30ml/min.  TFGe 30 -15ml/min.  Diálisis 
Sitagliptina  No hipoglucemia  Coste elevado  Efecto neutro sobre el peso  100mg/2450mg/2425mg/día   
Linagliptina  Buena tolerancia  Se ha comunicado pancreatitis en ensayos clínicos, no seha establecido la causalidad  Discontinuar si es sospechada pancreatitis  5mg/245mg/245mg/24 
Saxagliptina        5mg/242,5mg/242,5mg/24No recomendado 
Vildagliptina    Artralgias  Potencial riesgo de ICcon saxagliptina  50mg/1250mg/2450mg/24 
Alogliptina        25mg/2412,5mg/246,25mg/24 
arGLP-1 acción corta(administración subcutánea)  Ventajas  Desventajas  Consideraciones adicionales  TFGe ≥ 45ml/min.  TFGe 45-30ml/min.  TFGe 30-15ml/min.  TFGe<15ml/min. 
Lisixenatida  No hipoglucemiaPérdida de peso  Coste elevadoPrecaución al iniciar o incrementar dosis debido a riesgo potencial de náuseas, vómitos, diarrea o deshidrataciónSe ha comunicado pancreatitis en ensayos clínicos, no seha establecido la causalidad  Neutro en enfermedad arterial cardiovascular: exenatide lixisenatideBeneficio en enfermedad arterial cardiovascular dulaglutide, liraglutide, semaglutideEfecto neutro en fallo cardíacoNo se necesita ajuste renal en dulaglutide, liraglutide y semaglutide  Dosis inicio: 10 μg/24hdurante 14 díasDosis mantenimiento: 20 μg/día    No recomendado   
Exenatida        Dosis inicio: 5 μg/12hdurante al menos un mes*Si se requiere control glucémico adicional, se puede aumentara 10 μg/12  No recomendado   
arGLP-1 acción larga(administración subcutánea)        TFGe>30ml/min.    TFGe30-15ml/min.  TFGe<15ml/min. 
Exenatida LAR      Monitorizar funciónrenal en pacientesque refieran efectos gastrointestinalesseverosDiscontinuar si es sospechada pancreatitis  2mg/semana    No recomendado   
Liraglutida        Dosis inicio: 0,6mg/24h. Aumentar a 1,2mg/24h tras una semana de tratamientoEs posible aumentar hasta 1,8mg/24  No recomendado   
Dulaglutida      Riesgo de cáncermedular de tiroidesen roedores (riesgono determinado enseres humanos)  1,5mg/semana*Para un control glucémico adicional, la dosis de1,5mg se puede aumentar a 3mg/semana, después de al menos 4 semanas. Si se requiere, la dosisde 3mg se puede aumentar a 4,5mg/semana*En poblaciones vulnerables, considerar0,75mg/semana    No recomendado   
Semaglutida        Dosis inicial: 0,25mg/semana. Después de4 semanas, se debe incrementar la dosisa 0,5mg/semana*Si se requiere control glucémico adicional, transcurridas al menos 4 semanas con una dosisde 0,5mg/semana, esta se puede incrementara 1mg/semana    No recomendado   
iSGLT2 (administración oral)  Ventajas  Desventajas  Consideraciones adicionales  TFGe ≥ 60ml/min.  TFGe 45 a<60ml/min.  TFGe 30 a < 45ml/min.  TFGe<30ml/min. 
Empagliflozina  No hipoglucemiaPérdida de peso  Coste altoRiesgo de fracturas óseas para canagliflozinaInfecciones del tractourinarioRiesgo de depleciónde volumen/hipotensión  Beneficio en enfermedad cardiovascular para empagliflozina y canagliflozinaBeneficio eninsuficiencia cardíaca para empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina  10mg/24h*Para un control glucémico adicional,se puede aumentar hasta 25mg/24Continuar con10mg/día si el paciente ya lo está tomandoNo iniciar tratamiento  No recomendado   
Ertugliflozina    Aumento de c-LDLRiesgo de gangrenade Fournier  Beneficio en progresión de enfermedad renal diabética para empagliflozina, canagliflozina, dapagliflozina  5mg/24h* Para un control glucémico adicional, se puede aumentar hasta 15mg/24Continuar con5mg/día si el paciente ya lo está tomandoNo iniciar tratamiento  No recomendado   
Canagliflozina      Suspender antes de cirugía programadapara evitar cetoacidosis  100mg/24h*Para un control glucémico adicional, se puede aumentar hasta 300mg/24100mg/24100mg/24h(solo en pacientes con albuminuria> 300mg/g)  Continuar con100mg/día si el paciente ya lo está tomando hasta diálisis o trasplante renal (solo en pacientes con albuminuria> 300mg/g)No se recomienda iniciar tratamiento 
Dapagliflozina        10mg/24h hasta TFGe 25ml/min. No iniciar el tratamiento si TFGe<25ml/min.       

LAR (long-acting release): liberación prolongada; TFGe: tasa de filtrado glomerular estimado. Modificada de American Diabetes Association2.

4.3Agonistas de GLP-1

Los arGLP-1, el otro grupo de fármacos incretínicos, son eficaces en la reducción de la glucosa plasmática en ayunas y de la glucosa posprandial, con disminuciones del valor de HbA1c del 1%-1,5%. Se dividen en agonistas del receptor de GLP-1 de acción corta, cada vez menos utilizados en la práctica clínica habitual (exenatida y lisixenatida) y los de acción larga (liraglutida, dulaglutida, semaglutida y exenatida LAR).

Entre sus beneficios más destacados en el tratamiento de la DM2, se encuentra la consecución de una pérdida ponderal de hasta casi un 15%, aunque variable según la molécula empleada. Esta familia de antidiabéticos destaca también por su efecto protector cardiovascular demostrado en múltiples ensayos clínicos. El metaanálisis realizado por Marsico F, et al.24 publicado en 2020, que incluyó siete ensayos clínicos (ELIXA, HARMONY, LEADER, SUSTAIN-6, REWIND, EXSCEL, PIONEER-6) llevados a cabo con lixisenatida, albiglutida, liraglutida, dulaglutida, exenatida y semaglutida, demostró una reducción significativa de la asociación de tres eventos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio fatal y no fatal y el accidente cerebrovascular fatal y no fatal) en pacientes con DM2 con y sin ECVA establecida. Además, el metaanálisis demuestra una reducción significativa de la mortalidad total y cardiovascular, el accidente cerebrovascular y la hospitalización por IC, con una tendencia a la reducción del infarto de miocardio, sin un exceso de eventos adversos graves en comparación con el placebo. Hay que señalar asimismo que estos fármacos han demostrado también su eficacia en la resolución de la EHNA en comparación con placebo, entidad asociada a su vez con ECVA clínica y subclínica25.

En este contexto, la actualización de 2019 del consenso de ADA/EASD12 recomienda el inicio de tratamiento con arGLP-1, independientemente del valor de HbA1c inicial o el objetivo de HbA1c individualizado, en aquellos pacientes con ECVA establecida, sobre todo en los que predomina el componente ateroesclerótico, o en aquellos pacientes con riesgo alto para la misma (mayores de 55 años con hipertrofia ventricular izquierda o estenosis coronaria, carótida o de la arteria de las extremidades inferiores mayor del 50%). También aconsejan su uso en pacientes con IC, sobre todo con fracción de eyección reducida, o ERC (TFGe inferior a 60ml/minuto/1,73 m2 o albuminuria) en caso de que no toleren iSGLT2 o la TFGe no permita su empleo. Por otro lado, el consenso de la ADA/EASD también aconseja considerar su empleo en aquellos pacientes con un HbA1c por encima del objetivo en los que el exceso de peso suponga un agravante para el resto de las comorbilidades asociadas. Por último, también se podría plantear el tratamiento con arGLP-1 en aquellos pacientes con HbA1c por encima del objetivo a pesar de una adecuada titulación de insulina basal o como alternativa a insulina basal si la HbA1c es del 9%-10%, sin evidencia de catabolismo.

En relación con las ventajas de esta familia de fármacos, además de su perfil protector a nivel cardiovascular y la pérdida de peso que logran, hay que señalar su bajo riesgo de hipoglucemias. Como inconvenientes, destacan su alto coste y la vía de administración subcutánea que requiere, por tanto, entrenamiento. Entre sus potenciales efectos secundarios destacan los efectos a nivel gastrointestinal (reflujo gastroesofágico, estreñimiento o diarrea, colelitiasis). Entre los más graves se encuentran el desarrollo de pancreatitis aguda. Se ha descrito también su relación con la hiperplasia de células C y el cáncer medular de tiroides. Su empleo está contraindicado en aquellos pacientes con antecedente de patología pancreática previa, cáncer medular de tiroides y enfermedad de las vías biliares. En la tabla 1, se recoge la posología de los principales arGLP1 más usados en la práctica clínica actual.

Hay que recordar suspender el tratamiento con iDPP4 en aquellos pacientes que lo recibían, al iniciar tratamiento con arGLP1. En caso de que no se observe respuesta (no exista pérdida ponderal o no se detecten reducciones de HbA1c), tras 3-6 meses desde el inicio de tratamiento, tanto la ADA como la EASD recomiendan suspender el tratamiento con arGLP1.

4.4Inhibidores de SGLT2

A través de sus efectos glucosúricos, estos fármacos antidiabéticos orales logran modestos efectos hipoglucemiantes con reducciones de la cifra de HbA1c entre 0,5%-1%. Sin embargo, sus efectos metabólicos son múltiples: pérdida ponderal de entre 2-3kg, mejoría de la presión arterial, preservación de la función renal, enlentecimiento del aumento de pro-BNP, entre otros. Los distintos ensayos clínicos pivotales disponibles hasta la fecha con estos fármacos han demostrado de manera consistente beneficios a nivel cardiovascular y renal.

Atendiendo, en primer lugar, a los beneficios cardiovasculares, empagliflozina y canagliflozina han demostrado reducir el evento primario compuesto de mortalidad de causa cardiovascular, cardiopatía isquémica o ictus en pacientes con DM2 y ECVA establecida o con alto RCV. Además, las cuatro moléculas disponibles de esta familia (dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina y ertugliflozina) han demostrado también una reducción del riesgo de hospitalización por IC. No obstante, cabe destacar que únicamente empagliflozina ha demostrado una reducción significativa de la mortalidad cardiovascular. De hecho, la FDA (Food and Drug Administration) ha aprobado el uso de esta molécula para reducir la mortalidad cardiovascular. Los beneficios de estos fármacos en términos de IC se han demostrado incluso en pacientes con IC con fracción de eyección reducida sin DM2 (DAPA-HF)26.

En cuanto a los beneficios renales, estos fármacos también han demostrado de forma constante un efecto nefroprotector, logrando un enlentecimiento de la pérdida de función renal, a excepción de ertugliflozina que no ha demostrado beneficio en la reducción de eventos renales. En concreto, el estudio CREDENCE (Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy)27 demostró una reducción del 30% del evento primario combinado de enfermedad renal terminal, duplicación de los niveles de creatinina o muerte de causa cardiovascular o renal, en pacientes diabéticos tipo 2 con filtrados glomerulares de 30-90ml/min/1,73 m2 y albuminuria (ratio albumina/creatinina mayor de 300mg/g).

Por tanto, a tenor de estos resultados, el consenso de la ADA/EASD12 recomienda plantear el inicio de estos fármacos, primero independientemente del valor de HbA1c inicial o el objetivo de HbA1c individualizado en aquellos pacientes con antecedente de ECVA establecida, sobre todo con predominio de componente de fallo cardíaco o enfermedad renal, siempre que la tasa de FG lo permita. También aconsejan su uso en paciente con ECVA establecida de predominio ateroesclerótico o alto RCV. El consenso ADA/EASD también promueve su empleo en aquellos pacientes con Hba1c por encima del objetivo en los que sea necesario una pérdida de peso.

Entre sus ventajas, además de los beneficios cardiorrenales anteriormente expuestos, se encuentran la inducción de pérdida de peso, la ausencia de hipoglucemias y la mejora

de la presión arterial. En aquellos pacientes en tratamiento antihipertensivo, se debería ajustar el mismo al inicio del tratamiento con iSGLT2. En cuanto a sus efectos secundarios e inconvenientes, además de su coste elevado, destacan: aparición de infecciones genitourinarias de repetición, depleciones de volumen/hipotensión, elevaciones transitorias de la cifra de creatinina y aumento de colesterol LDL. Se han notificado también casos raros de cetoacidosis normoglucémica y gangrena de Fournier. Canagliflozina se ha asociado con un aumento del riesgo de amputaciones, sobre todo en pacientes con amputaciones previas y con más riesgo de presentar fracturas óseas.

En la tabla 1, se recoge la posología de cada una de las moléculas de esta familia.

4.5Otros fármacos antidiabéticos

Por último, mencionar que en la actualidad se intenta evitar, en la medida de lo posible, el empleo de fármacos secretagogos, fundamentalmente sulfonilureas, dado el alto riesgo de hipoglucemias y el aumento de peso que conllevan. El consenso de la ADA/EASD plantea su uso en aquellas situaciones donde prime un bajo coste. De igual forma, las tiazolindionas (pioglitazona) a pesar de su elevado efecto insulinosensibilizador y la ausencia de hipoglucemias, son poco utilizadas hoy en día, debido a su perfil de efectos secundarios (edemas, IC, fracturas óseas, cáncer de vejiga).

En cuanto al tratamiento con insulina en pacientes con DM2, la ADA recomienda su inicio temprano en aquellos pacientes que presenten clínica cardinal de hiperglucemia (poliuria, polidipsia, polifagia y pérdida de peso), pacientes con HbA1c mayor del 10% o glucemias persistentemente superiores o iguales a 300mg/dl.

5Protocolo propuesto para la elección del tratamiento

En la fig. 3, se resume en forma de algoritmo el protocolo de actuación propuesto en la elección de tratamiento individualizado de la DM2.

Fig. 3.

Algoritmo de actuacion para la eleccion de tratamiento individualizado en la diabetes mellitus 2. ECVA: enfermedad cardiovascular ateroesclerotica; ERC: enfermedad renal cronica; FEVI: fraccion de eyeccion del ventriculo izquierdo; HVI: hipertrofia ventricular izquierda; IC: insuficiencia cardiaca; SU: sulfonilureas; TZD: tiazolidinedionas.

(1,02MB).
6Responsabilidades éticas

Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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