El endotelio es un órgano paracrino compuesto por una monocapa de células polarizadas. Presenta en su membrana apical un glicocálix orientado hacia el lumen de los vasos sanguíneos y el corazón, mientras que la membrana basal luminal se adhiere a los tejidos subyacentes1,2. Las células endoteliales derivan del mesodermo, que es el responsable de generar tanto las células de la pared vascular como las propias células endoteliales. Son unas células metabólicamente activas y poseen una elevada tasa de síntesis proteica2.

Las células endoteliales en el adulto se mantienen en reposo (fase G0), siendo uno de los tejidos más estables genéticamente, con un recambio cada varios cientos de días2. Están continuamente sometidas a lesiones mecánicas y químicas que desencadenan procesos de reparación, pudiendo alcanzar un recambio de hasta cinco días3. La capacidad de proliferación de las células endoteliales es finita, llegando a la senescencia, momento en el que comienzan a presentar alteraciones en la producción de sustancias vasodilatadoras y una respuesta anómala al estrés de cizallamiento, lo que contribuye a la disfunción vascular3.

El endotelio cumple con múltiples funciones que abarcan ser barrera, regular la coagulación, mantener el tono vascular y controlar las interacciones celulares y el trasiego molecular gracias a su estructura4. Está compuesto por una pared rica en glucosaminoglicanos sulfatados que permiten la absorción selectiva4.

Entre todas las funciones que desempeña, destaca el control de la homeostasis celular, desarrollada gracias a la capacidad que presenta de detectar cambios físicos, como el estrés mecánico o hemodinámico, como químicos, por liberación molecular4.

Asimismo, ejerce una función anticoagulante y reguladora de la fibrinólisis gracias a su estructura celular4, rica en proteoglucano heparán sulfato en la superficie de la célula endotelial que actúa como cofactor de la antitrombina-III, induciendo un cambio conformacional que facilita la unión del inhibidor a la trombina, inactivándola1. Por otro lado, la trombomodulina de su superficie activa las proteínas S y C, logrando propiedades antitrombóticas1. En un endotelio con una función normal predomina la actividad antitrombótica y anticoagulante, gracias a sustancias producidas por el mismo como son la trombomodulina, ADP-asa y componentes del sistema fibrinolítico, como el activador tisular del plasminógeno (t-PA), la urocinasa y el inhibidor del activador del plasminógeno-1 (PAI-1)4. En caso de disfunción endotelial, tiende a favorecer un estado protrombótico4. Las sustancias producidas por el endotelio que lo favorecen son el factor de activación de las plaquetas (PAF), factor de von Willebrand, fibronectina, trombospondina y el factor V. Cuando el endotelio desaparece por una lesión, la sangre entra en contacto con el factor tisular de la capa media del vaso que es un potente protrombótico4.

Otra de las funciones es regular el tono muscular de la capa media, al controlar la actividad de las células musculares lisas que se encuentran en ella. El endotelio puede relajar esas células, provocando vasodilatación, cuando produce óxido nítrico y prostaciclina que es además antiagregante. Puede causar vasoconstricción segregando endotelina y tromboxano, este último también con capacidad de activar la agregación plaquetaria4.

En general, las células endoteliales presentan resistencia a la adherencia leucocitaria. Sin embargo, en situaciones proinflamatorias, el endotelio puede expresar moléculas de adherencia y factores quimiotácticos que facilitan la llegada y la entrada de leucocitos, principalmente monocitos y linfocitos T. Este fenómeno es mediado por moléculas de la superficie celular endotelial, como la molécula de adhesión celular vascular tipo 1 (VCAM-1) o CD106, que es especialmente relevante, al interactuar con la integrina VLA-4, de los monocitos y linfocitos T1. Otras moléculas son la VCAM-1 y la molécula de adhesión intercelular tipo 1 (ICAM-1) que permiten la unión leucocitaria1.

En condiciones normales, el endotelio hace una función de barrera y facilita la circulación de la sangre manteniendo un nivel adecuado de vasodilatación y evitando la formación de trombos. Sin embargo, cuando es lesionado interpreta el daño como la interrupción de la luz del vaso, como si hubiera sido cortado. Por ello, el endotelio dañado reacciona protegiendo el organismo, evitando la hemorragia mediante la trombosis y la vasoconstricción, y facilitando la inflamación local para evitar infecciones en las heridas y la reparación posterior. El problema viene cuando la lesión del endotelio no es por una herida, sino por otro tipo de agentes. Hablamos entonces de disfunción endotelial, y los agentes que la causan serán los factores de riesgo.

En condiciones normales, un endotelio sano mantiene un equilibrio entre las sustancias que provocan la vasodilatación y aquellas que causan la vasoconstricción. En situaciones patológicas como la hipercolesterolemia, la hipertensión arterial (HTA), la diabetes mellitus (DM), la obesidad y el tabaquismo se ve disminuida la disponibilidad de sustancias vasodilatadoras, en particular el óxido nítrico, mientras que se incrementa la liberación de vasoconstrictores5. Este desequilibrio, conocido como disfunción endotelial, acaba modificando las funciones del endotelio, favoreciendo la inflamación, la vasoconstricción, la adhesión leucocitaria y la producción de sustancias proinflamatorias, e incrementando la permeabilidad vascular (fig. 1)4,5. La disfunción endotelial ha sido observada en casi todas las enfermedades cardiovasculares (ECV) y factores de riesgo cardiovascular (FRCV) como la HTA, la dislipidemia, la DM, el envejecimiento y la obesidad, así como a enfermedades inflamatorias e infecciosas6.

Fig. 1.

Esquema de la interacción de los factores de riesgo modificables con el endotelio y de las consecuencias de la disfunción endotelial.

(0.15MB).

De forma general, los procesos que propician la disfunción endotelial se pueden resumir en todo aquel proceso que propicie una disminución de óxido nítrico y otros vasodilatadores endoteliales, con aumento de sus contrapartidas2,3.

La disfunción endotelial es el origen de la ateroesclerosis y facilita la patología relacionada como la trombosis y la alteración en la agregación plaquetaria. El daño endotelial activa la inmediata adhesión y agregación plaquetar, liberando factores de crecimiento y sustancias vasoactivas4.

El endotelio produce sustancias entre las que se encuentran citocinas como interleucina 1 (IL-1), factor de crecimiento derivado de las plaquetas y factor de crecimiento básico de fibroblastos, además de factores quimiotácticos como la proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1) y moléculas de adhesión celular (CAM). Estas CAM se dividen en dos familias principales: las selectinas (E y P) y las moléculas de adhesión vascular (VCAM) o intercelular (ICAM). Su función primordial es interactuar con ligandos presentes en la superficie de los leucocitos, facilitando así su adhesión. Se ha observado que un incremento en los niveles de colesterol LDL promueve la expresión de estas moléculas, lo que a su vez aumenta la adhesión de monocitos al endotelio, favoreciendo procesos inflamatorios y el inicio de la aterogénesis4.

La disfunción endotelial constituye un evento inicial fundamental en la progresión de la ateroesclerosis y se manifiesta en diversas patologías vinculadas al daño cardiovascular2. Existen factores proaterogénicos, como las LDL oxidasas, las citocinas inflamatorias, la angiotensina II y las especies reactivas de oxígeno (ROS) que inducen apoptosis endotelial, favoreciendo la disfunción endotelial4.

Dentro de las sustancias sintetizadas por el endotelio, cabe resaltar el papel del óxido nítrico producido por la conversión del sustrato L-arginina en L-citrulina por la enzima óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS)5. La eNOS se encuentra en las caveolas de la membrana celular endotelial y, una vez sintetiza el óxido nítrico, ese es difundido hacia las células musculares lisas vasculares que, a través de la guanilato ciclasa, genera vasodilatación mediada por GMP cíclico2,3. La eNOS se activa tras la estimulación de endotelio por estímulos como la sustancia P, la acetilcolina, el factor de crecimiento endotelial vascular (expresado en respuesta a la hipoxia), la serotonina (liberada durante la agregación plaquetaria), las prostaciclinas y el flujo sanguíneo sobre el endotelio5,6.

El óxido nítrico cumple una función protectora, ya que actúa como vasodilatador (relajación de las células del musculo liso vascular4,5 y efecto contrario a vasoconstrictores como endotelina y angiotensina II2, antiagregante plaquetar (sinérgicamente con prostaciclicinas endoteliales5), inhibidor de adhesión monocitaria/macrófagos (inhibe producción de las CAM5), antiinflamatoria5 y función antioxidante4 (inhibición de lipoperoxidación de LDL, disminución de fosforilación oxidativa mitocondrial2). El daño que produce la disminución en la producción de este predispone a la ateroesclerosis y a la alteración de la homeostasis4, siendo esta manifestación la forma más temprana de disfunción endotelial4.

El óxido nítrico también mantiene a las células de la pared vascular en estado quiescente a través de la inhibición de la inflamación, inhibición directa de la proliferación celular e inhibición de la trombogénesis, mediado por la S-nitrosilación de sus residuos de cisteína. Esto acaba disminuyendo la actividad de proteínas y reguladores del ciclo celular como el factor nuclear kappa beta (NFκB)2,3.

Una baja actividad e inducción de eNOS es propiciada por la insulina que contribuye a la aceleración del proceso disfuncionante y ateroesclerótico por una defectuosa vasodilatación dependiente del endotelio4, ya que esta la activa7.

Otros factores implicados en este proceso incluyen los factores de transcripción, particularmente el factor tipo Krüppel 2 (KLF2) que es un regulador clave de las propiedades antiinflamatorias del endotelio1. El KLF2 promueve la expresión de la óxido nítrico sintasa (NOS) y, al mismo tiempo, inhibe la actividad del NF-κB (proinflamatorio) al secuestrar los cofactores esenciales para potenciar su función transcripcional1.

En las fases iniciales, es posible que la función endotelial se conserve en cierta medida por una regulación parcialmente compensatoria a través de la producción de sustancias, independientemente del óxido nítrico, como son las prostaciclinas o los factores hiperpolarizantes derivados del endotelio (EDHF). Los ácidos eicosatetraenóicos y la prostaciclina han sido propuestos como algunos de estos EDHF3.

Las prostaciclinas actúan como vasodilatadores endoteliales producidos por el sistema de la ciclooxigenasa, con limitada contribución al mantenimiento del tono vascular. Inicialmente, el endotelio puede aumentar su conductancia de potasio, facilitando que sostenga el tono vasodilatador, independientemente del óxido nítrico6.

La implicación de los EDHF varía según el lecho vascular, algunos de los que son conocidos son factores derivados del citocromo y el péptido natriurético tipo C6.

En relación con las lesiones ateroescleróticas, se ha observado que los niveles de expresión de las CAM están aumentados, lo que favorece junto como MCP-1, la unión y la migración de los monocitos en las áreas de lesión4. Además, se ha observado que la inflamación favorece la expresión de CAM como son las VCAM-1, y sobreexpresa otras como la ICAM-14.

La inflamación es una respuesta fisiológica del organismo contra agresiones físicas, químicas o biológicas, consistente en un aumento significativo en la cantidad de leucocitos y citocinas proinflamatorias7. Existe evidencia de que la obesidad altera los tejidos adiposo, hepático y muscular, conllevando una inflamación crónica de bajo grado que favorece la resistencia a la insulina, la disfunción metabólica sistémica y la disfunción endotelial4,7.

El tipo de flujo tiene importancia en la aterogénesis, ya que las regiones vasculares con flujo en las bifurcaciones y curvaturas arteriales, donde el flujo sanguíneo es lento o turbulento, se observan con mayor frecuencia ateroesclerosis4. Esto se debe a que un flujo unidireccional secundariamente produce un remodelado dinámico de las zonas de contacto, lo cual modifica la fosforilación del citoesqueleto y sus proteínas asociadas con la unión y adhesión, como la molécula de adhesión de células endoteliales plaquetarias tipo 1 (PECAM-1) que se localiza en las uniones intercelulares.

Además, el flujo laminar favorece la expresión génica de la COX-2 y eNOS, con función antiinflamatoria y vasodilatadora, y modula la activación de estos por factores de transcripción como (NF-κβ, Egr-1, c-jun, c-fos)4.

Los FRC son aquellos que de forma independiente se asocian con un incremento del riesgo de presentar ECV. Todos ellos son causa o consecuencia de la disfunción del endotelio, facilitan la ateroesclerosis y causan daño arterial y en los órganos, tanto por la presencia de placas de ateroma como por el daño mecánico (hipertensión) y por facilitar la trombosis intravascular.

Denominamos factores de riesgo modificables a aquellos en los que es posible intervenir, mientras que otros, como la edad y el sexo, no son modificables. Dentro de los factores de riesgo clásicos modificables se encuentran la HTA, la hipercolesterolemia, el tabaquismo y la DM. Aunque la obesidad no es un factor de riesgo independiente establecido, es un claro determinante de la probabilidad de padecer HTA, diabetes tipo 2 y dislipidemia, además de tener una clara relación con la actividad inflamatoria.

La incidencia de ECV aumenta con la edad, independientemente del sexo y la raza8. Esto es debido a que la capacidad de proliferación de las células endoteliales es finita, llegando a la senescencia, momento en el que comienzan a presentar alteraciones en la producción de sustancias vasodilatadoras y una respuesta anómala al estrés de cizallamiento, lo que contribuye a la disfunción vascular3. El estrés oxidativo es un elemento clave en la senescencia prematura y la apoptosis de las células endoteliales. Esta senescencia prematura, provocada por la falta de óxido nítrico y el aumento de peroxinitrito y superóxido, así como por alteraciones metabólicas y la generación de mediadores proinflamatorios, acelera el deterioro estructural de la pared vascular, favoreciendo la disfunción endotelial3.

El aumento en la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS), asociado a la reducción de antioxidantes y a la menor metabolización de radicales libres, tiene un papel importante en la disfunción endotelial asociada a la HTA2,3. Dentro de los mecanismos que se engloban en esta patología, cabe destacar el producido por una activación inadecuada del sistema renina-angiotensina-aldosterona que genera mayor ROS mediado por la NADPH oxidasa y exacerbada por factores como la endotelina. Esto produce una disminución de óxido nítrico y otras similares a esta, disminuyendo los vasodilatadores endoteliales2. En personas hipertensas se producen menos vasodilatadores endoteliales en respuesta al estrés físico2. La elevación crónica de la presión sistémica en la microvasculatura endotelial produce daño físico aumentando su permeabilidad, estimulando la proliferación celular lisa, favoreciendo la rotura de placa8 y la producción excesiva de superóxido y disminuyendo la biodisponibilidad de óxido nítrico, efecto que se ve intensificado por la acción de la angiotensina II5. Es este ambiente prooxidante y proinflamatorio el que acelera el envejecimiento, conllevando una modificación estructural vascular, todo mediado por un aumento de sustancias vasoconstrictores y proinflamatorias5.

Se ha demostrado que la hipercolesterolemia y los niveles elevados de colesterol total y LDL están inversamente relacionados con la capacidad del endotelio para realizar la vasodilatación que depende de este5. La hipercolesterolemia afecta la vía de L-arginina/óxido nítrico, lo que contribuye a la disfunción endotelial. La activación del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1R) y endotelina que provocan vasoconstricción aumenta la liberación de ROS, disminuyendo la biodisponibilidad de óxido nítrico. Esto hace que aumenten los receptores de LDL oxidada en la superficie del endotelio, así como de moléculas de adhesión, factores quimiotácticos y citocinas proinflamatorias, todo ello de importancia para el desarrollo de ateroesclerosis5.

La oxidación de LDL genera inhibición de la enzima DDAH (dimetilarginina dimetilamino hidrolasa) que se encarga de eliminar a la ADMA (dimetilarginina asimétrica), la cual es inhibidora competitiva de la eNOS. Además, la ADMA aumenta la LDL oxidada y su receptor LOX-1, logrando perpetuar el ciclo5. A su vez, este exceso de oxidación incrementa la capacidad de que la LDL induzca endotelina 1 (ET1) que potencia este estado pro-constrictor4.

Por el contrario, los niveles elevados de HDL, reconocidos por su efecto antiaterogénico, aumentan la liberación de óxido nítrico y prostaciclinas, reduciendo la apoptosis endotelial y favorecen la vasodilatación, mediado gracias a la unión de HDL con el receptor SR-BI que acaba activando la eNOS5.

En condiciones normales, el tejido adiposo perivascular tiene un papel protector con la secreción de factores vasodilatadores mediante el aumento de óxido nítrico5.

Sin embargo, en individuos con obesidad, este efecto protector del tejido adiposo se ve comprometido, convirtiéndose en una fuente activa de inflamación crónica de bajo grado y un aumento de estrés oxidativo que disminuye la disponibilidad de óxido nítrico, lo cual favorece la disfunción endotelial5.

La DM contribuye al daño endotelial a través de diversos mecanismos, como la asociación de un perfil lipídico de riesgo cardiovascular (con aumento de triglicéridos, la disminución de la HDL, y la presencia de partículas de LDL pequeñas y densas), presencia de hiperinsulinismo, hipercoagulabilidad y un incremento en los marcadores inflamatorios8.

Uno de los mecanismos más relevantes es la alteración en la fosforilación y la activación de la eNOS, mediada por la vía de señalización de la PI3 cinasa/Akt, que se activa tras la interacción de la insulina con su receptor en las células endoteliales. La exposición prolongada del endotelio a altas concentraciones de glucosa provoca la generación de especies reactivas, como el superóxido, que disminuyen la biodisponibilidad de óxido nítrico, así como provoca un estado inflamatorio sistémico5.

El tabaco contribuye a la lesión endotelial por múltiples mecanismos. El mismo monóxido de carbono causa daño de forma directa. El tabaco crea un estado procoagulante aumentando el fibrinógeno, el factor VII y la actividad del factor tisular, reduciendo el t-PA. Aumenta la adherencia y la agregación plaquetaria y causa un estado inflamatorio de bajo grado crónico, con aumento de proteína C reactiva, interleucina 6 (IL-6) y acumulación de células inflamatorias perivasculares, entre otras2,3. Incrementa la circulación de sustancias oxidantes como los lipoperóxidos y reduce antioxidantes como las vitaminas A y C. Su uso se asocia con un aumento en la oxidación de las LDL y una disminución en la concentración de HDL8.

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.