El crecimiento progresivo de las placas de ateroma produce isquemia solo de forma tardía, cuando la obstrucción al flujo supera la capacidad de reserva del lecho vascular. Se entiende como tal la capacidad vasodilatadora del lecho vascular distal a la obstrucción que permite compensarla. Desde que la demanda de flujo supere la capacidad de reserva, la obstrucción podrá provocar isquemia, con o sin clínica, sobre todo cuando la demanda metabólica aumente. En el caso del corazón y las arterias coronarias, a partir de ese momento se podrá producir angina de esfuerzo. Mientras que el crecimiento de una placa de ateroma sea escalonado y progresivo, la clínica acompañante se incrementará gradualmente, facilitando el diagnóstico antes de que el compromiso del flujo causado por la placa sea total. Sin embargo, si la placa se rompe y como resultado del contacto entre la sangre y su interior se origina un trombo, se puede generar una situación de compromiso vital de forma aguda. Por eso surge el concepto de placa vulnerable14.

Las placas inestables propensas a formar trombos luminales incluyen fibroateromas de capa fina (FCF) (fig. 2), placas con evidencia de hemorragia intraplaca, fisuras en la placa, ruptura de la placa (fig. 3), erosión de la placa y nódulos calcificados15. Entre las lesiones previas, los FCF se consideran las lesiones precursoras de la rotura de placa, estas lesiones se caracterizan por tener un espesor de capa fibrosa de menos de 65μm y un núcleo rico en lípidos en el punto más delgado de la placa como criterios diagnósticos15.

Fig. 2.

Representación de una placa vulnerable. 1. Capa íntima de escaso grosor. 2. Lumen irregular. 3. Núcleo necrótico-lipídico.

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Fig. 3.

Representación de una placa rota y trombosada tras un evento isquémico agudo. 1. Núcleo necrótico-lipídico. 2. Capa íntima de escaso grosor. 3. Trombo enclavado en el núcleo a través de la ruptura de la íntima. 4. Rotura de la íntima.

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El mecanismo exacto por el cual los FRC clásicos (DM, HTA, hábito tabáquico, etc.) generan ateroesclerosis no está completamente dilucidado; sin embargo, muchos de ellos, si no todos, participan en la activación de vías proinflamatorias1. Por ejemplo, la angiotensina II que participa en la fisiopatología de la hipertensión también puede desencadenar vías inflamatorias como las reguladas por un factor regulador nuclear de la transcripción, el kappa B (NF-κB)18.

La inflamación desempeña un papel decisivo en la exacerbación de la placa y la progresión de la ateroesclerosis19. La hipercolesterolemia induce la proliferación de células hematopoyéticas en la médula ósea, por lo que los monocitos circulantes aumentan. Los niveles elevados de c-LDL en la íntima favorecen la producción de citocinas que atraen a los mencionados monocitos a la placa de ateroma, donde se transforman en macrófagos. Los macrófagos de tipo M1, proinflamatorios, son los predominantes en las placas de ateroma. Fagocitan las LDL oxidadas y se convierten en macrófagos cargados de vesículas lipídicas, llamados células espumosas. La acumulación de restos celulares (cuerpos apoptóticos y necróticos), la presencia de hipoxia y la hiperglucemia (como se observa en pacientes diabéticos) desencadenan la activación de otras vías de señalización en las células espumosas que liberan citocinas y quimiocinas proinflamatorias que provocan, respectivamente, una respuesta proinflamatoria y el reclutamiento de otras células inmunitarias hacia la placa, lo que conduce a la intensificación de la inflamación y la progresión de la ateroesclerosis.

Finalmente, la acumulación excesiva de lípidos dentro de las células espumosas puede inducir necrosis o apoptosis, lo que lleva a la formación y deposición de restos celulares. Numerosos investigadores sostienen que los restos celulares pueden impulsar la formación adicional de células espumosas a partir de macrófagos, creando así un círculo vicioso que amplifica el número de células espumosas y exacerba la inflamación. Sin embargo, los restos de las células espumosas pueden ser eliminados por macrófagos vecinos no espumosos mediante un proceso llamado eferocitosis. Estos macrófagos, denominados eferocitos, previenen la inflamación; no obstante, su función está considerablemente deteriorada durante la ateroesclerosis20.

La hipoxia también desempeña un papel en la patogénesis de la ateroesclerosis. Los mecanismos mediante los cuales se establece esta relación son variados e incluyen la producción de citocinas proinflamatorias con VEGFA y HIF-1, la disminución de la expresión de genes antinflamatorios como PPARG y la hipometilación de HMGB1, entre otros. Sin embargo, a pesar de la evidencia experimental sobre el papel que tiene la hipoxia en el proceso, hoy en día carecemos de herramientas terapéuticas efectivas que nos permitan utilizar esta diana21.

Un mecanismo que tiene un papel protector contra la ateroesclerosis es el transporte inverso de colesterol, que elimina el exceso de colesterol de los tejidos y células periféricas como los macrófagos, y lo transfiere a las HDL circulantes. Las HDL entregan ese colesterol al hígado para su reciclaje y eliminación, evitando así la acumulación de placa e inflamación en las arterias. Los macrófagos tienen transportadores como ABCA1 y ABCG1 que permiten transferir colesterol a las partículas de HDL y así deshacerse de él. Estos transportadores podrían tener un interés terapéutico para prevenir la formación de células espumosas y resolver la inflamación en la ateroesclerosis, particularmente durante las etapas avanzadas, cuando los macrófagos están cargados de LDL.

La placa de ateroma se compone de las siguientes partes22:

El crecimiento progresivo de la placa de ateroma puede obstruir de manera paulatina el flujo coronario, al ir creciendo el núcleo lipídico y la matriz extracelular, de manera que se interrumpe gradualmente el paso de sangre a su través. En el corazón, producirá angina cuando supere la capacidad de reserva coronaria o isquemia severa sostenida, que puede determinar la pérdida de función contráctil del miocardio, en lo que se denomina hibernación miocárdica. El tejido isquémico reduce al mínimo su actividad metabólica y se mantiene vivo a expensas de no contraerse. La hibernación miocárdica puede ser causa de insuficiencia cardíaca (IC), y es reversible si se restaura el flujo coronario normal.

Para causar síntomas que puedan poner en riesgo la vida del paciente, la interrupción del flujo debe ser considerable y rápida. Cuando es así, el riesgo de arritmias malignas o de IC y shock cardiogénico aumenta sustancialmente. El fenómeno que genera una interrupción súbita del flujo y por tanto un infarto agudo de miocardio (IAM) es, en la mayoría de los casos, la rotura de placa. Esto consiste en la aparición de un defecto de continuidad en el endotelio de la íntima de la capa fibrosa. La falta de endotelio origina la activación de las plaquetas y permite el contacto de la sangre con factores protrombóticos de la matriz, principalmente el factor tisular, que activa la cascada de la coagulación (fig. 3). La activación de las plaquetas conduce a la liberación de sustancias vasoactivas, entre ellas el tromboxano A2, que activa la agregación plaquetaria y produce espasmo sobre la placa rota, reduciendo aún más su calibre. Cuando no se puede identificar una ruptura de placa a pesar de una exhaustiva búsqueda microscópica, se utiliza el término erosión de la placa. Este término fue elegido porque el endotelio generalmente está ausente debajo del trombo, pero se desconoce si este es el mecanismo precipitante.

La rotura de placa ocurre donde la capa fibrosa es muy fina y se encuentra infiltrada por macrófagos. El adelgazamiento de la capa fibrosa probablemente implica dos mecanismos concurrentes. Uno de ellos es la pérdida gradual de células musculares lisas (SMC) de la capa fibrosa. Las capas rotas contienen menos SMC y menos colágeno que las capas intactas, y las SMC generalmente están ausentes en el sitio de ruptura. Por otro lado, los macrófagos infiltrados degradan el colágeno de la capa fibrosa haciéndola más vulnerables. Las capas rotas examinadas en autopsias suelen estar fuertemente infiltradas por células espumosas de macrófagos que secretan enzimas proteolíticas como activadores del plasminógeno, catepsinas y metaloproteinasas de matriz. La ruptura de una capa delgada y la posterior trombosis puede ocurrir espontáneamente, pero en algunos casos la causa es un exceso de tensión de cizallamiento sobre la placa debilitada, debido a un aumento brusco de la tensión arterial, a veces por estrés emocional o físico. Los desencadenantes reconocidos incluyen actividad física y sexual, ira, ansiedad y estrés laboral. También el frío, por aumento de secreción de catecolaminas, infecciones que aumentan la demanda metabólica e incrementan la inflamación sistémica, y el consumo de cocaína que aumenta la tensión arterial y la agregación plaquetaria y causa vasoconstricción. Sin embargo, actividades diarias simples o el propio ritmo circadiano de las vías biológicas pueden determinar el inicio de un síndrome coronario agudo que es más frecuente por la mañana. Los mecanismos desencadenantes pueden incluir la activación del sistema nervioso simpático con aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, lo que lleva a la ruptura de la placa o a un aumento de la coagulabilidad y la reactividad plaquetaria, lo que lleva a una respuesta trombótica acentuada en las placas ya rotas23.

La cardiopatía isquémica (CI) es una de las manifestaciones más habituales, está causada por la aparición de placas de ateroma en las arterias coronarias. Estudios clásicos sugieren que la reducción de la luz del vaso entre el 50% y el 75% se asocia con limitaciones fisiológicas en el flujo coronario, tanto en condiciones de estrés como en reposo. Por lo tanto, a partir de esos límites, los pacientes generalmente comienzan a experimentar síntomas, principalmente angina de pecho, sobre todo en situaciones de mayor demanda de oxígeno, como son el estrés físico o emocional25. Sin embargo, como ya hemos señalado a lo largo del texto, sabemos que el riesgo de ruptura de una placa ateroesclerótica y la aparición de un evento agudo posterior está más estrechamente relacionado con la propensión de la placa a romperse y con características sistémicas del paciente, como la inflamación, que con el grado de estenosis focal. Este concepto ha sido respaldado por evidencia que señala que hay características de la placa como una capa fibrosa fina, un gran núcleo lipídico o la presencia de células inflamatorias en su interior que son un predictor más fuerte de riesgo de rotura de la misma y, por tanto, de IAM incidente o muerte cardiovascular, independientemente del grado de estrechamiento luminal. Esto subraya la importancia de considerar tanto factores sistémicos como la extensión total de la enfermedad ateroesclerótica al evaluar el riesgo cardiovascular, en lugar de centrarse únicamente en la severidad de las estenosis focales.

La CI es un continuum. Comprende la angina de pecho o el dolor torácico por isquemia miocárdica transitoria, especialmente durante el esfuerzo físico o estrés emocional; el IAM con muerte del tejido cardíaco debido a la interrupción completa del flujo sanguíneo en una arteria coronaria; la IC bien por necrosis del miocardio, bien por hibernación, y las arritmias, cuya manifestación más grave es la muerte súbita, de la que es la causa principal. La isquemia crónica o aguda puede alterar la conducción eléctrica ventricular, lo que puede originar arritmias potencialmente malignas.

El estudio de la CI es uno de los principales motivos de consulta en cardiología. Los síndromes isquémicos se dividen en agudos (angina inestable, IAM y muerte súbita) y crónicos (angina estable e IC crónica isquémica). En todos ellos, el problema es un desbalance entre el consumo de oxígeno del miocardio y el aporte que recibe el mismo, siendo la causa de la disminución del aporte la existencia de placas de ateroma obstructivas.

El desarrollo de placas de ateroma en el árbol arterial que irriga el sistema nervioso central puede generar distintos cuadros patológicos, entre los que se incluyen:

Comprende la enfermedad que causa síntomas derivados de la presencia de una enfermedad arterial oclusiva que condiciona un insuficiente flujo sanguíneo a las extremidades. En la gran mayoría de las ocasiones, el proceso patológico subyacente es la enfermedad arteriosclerótica, y afecta preferentemente a la vascularización de las extremidades inferiores. Las placas de alto riesgo de las arterias de las extremidades inferiores son muy estenóticas y fibrosas. Dicha estenosis, asociada con un estado de hipercoagulabilidad, contribuye de manera decisiva al desarrollo de eventos agudos. Este tipo de placas contrasta claramente con las lesiones presentes en las arterias coronarias que con frecuencia están compuestas por un gran núcleo lipídico extracelular y un gran número de células espumosas, recubierto por una fina cubierta fibrosa susceptible de rotura29.

Los síntomas varían entre claudicación intermitente que cursa con dolor o calambres musculares en las piernas al caminar que mejoran con el reposo, o isquemia crítica de las extremidades que cursa con dolor persistente en reposo, úlceras o gangrena en los pies o las piernas.

La ateroesclerosis puede afectar a la aorta de diversas formas:

Los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) son un subgrupo en el que la ateroesclerosis está especialmente presente, porque suelen tener una elevada prevalencia de FRC como son la HTA y la DM y porque, como parte de su enfermedad, tienen un mal metabolismo del calcio y fósforo que acelera la calcificación y el envejecimiento arterial.

Hay investigaciones que muestran una mayor presencia de placas y peores parámetros en el perfil lipídico en pacientes con ERC respecto al resto de la población, además estos empeoran especialmente cuando se alcanzan estadios más avanzados de la ERC o incluso la diálisis. Característicamente no es en los niveles de LDL donde se encuentran las mayores diferencias, sino que se alteran otros parámetros cuya medición no está tan extendida como la lipoproteína A. Otras proteínas como la homocisteína plasmática, que tiene una relación demostrada con la ateroesclerosis, presentan niveles más elevados en pacientes con ERC en programas de terapia renal sustitutiva30.

El colesterol podría desempeñar un papel importante en el desarrollo del cáncer. Tanto estudios clínicos como experimentales han encontrado que la hipercolesterolemia y una dieta rica en grasas y colesterol pueden influir en el desarrollo del cáncer. El colesterol externo puede activar directamente la vía oncogénica Hedgehog, mientras que el colesterol interno puede inducir la señalización de mTORC1. El colesterol es un componente clave de las balsas lipídicas que son las principales plataformas para la regulación de señales en el cáncer, y retirar el colesterol de la membrana es una estrategia anticancerígena eficaz que interrumpe las funciones de estas balsas. El metabolismo del colesterol a menudo se encuentra reprogramado en las células cancerosas. Dirigir el metabolismo del colesterol como un nuevo enfoque terapéutico ha ganado una atención creciente en lo que se refiere al tratamiento del cáncer31.

Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales.

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.