Se sintetizan en los enterocitos y son, por tanto, la vía de entrada al organismo de los lípidos ingeridos. Contienen un 90% de TG. Su lipoproteína es la ApoB-100. Se ensamblan en el hepatocito para luego viajar por el organismo a través del sistema linfático y posteriormente alcanzar la circulación sistémica para finalmente llegar al hígado. Pueden contribuir a la aterogénesis si atraviesan las paredes arteriales7.

Son lipoproteínas ricas en TG de origen endógeno. Su síntesis ocurre en el hígado y cuentan con ApoB100 en su membrana. En el tejido adiposo interaccionan con la lipoproteinlipasa, una enzima encargada de hidrolizar TG, obteniendo ácidos grasos que pasan a los tejidos. La pérdida de estos ácidos grasos convierte la VLDL en c-LDL y en c-IDL.

Contienen ApoB. Como hemos visto, provienen de las VLDL. Tienen mucho interés porque en ellas se encuentra la mayor parte del colesterol que viaja en la sangre. Se encargan de transportar el colesterol desde el hígado hasta los tejidos.

Extrae colesterol de los tejidos, también de las lesiones ateroscleróticas, y lo transportan hasta el hígado para su posterior metabolismo y eliminación intestinal junto con las heces. Mientras circulan en el torrente sanguíneo, las partículas de c-HDL adquieren más colesterol del torrente sanguíneo. Todo esto se realiza a través del mecanismo de transporte inverso de colesterol. Su principal proteína en la ApoA-1.

La LpA contiene una elevada cantidad de ésteres de colesterol y fosfolípidos, con una composición muy similar a la del c-LDL. Sin embargo, la diferencia clave entre ambas radica en que la LpA posee una apoproteína unida a la ApoB-100 mediante un puente disulfuro, y presenta una estructura similar al plasminógeno. Esta similitud estructural le permite interactuar con la fibrina y con proteínas de las membranas celulares. La LpA puede interferir en la fibrinólisis, además de favorecer la acumulación de lípidos y estimular el crecimiento de células musculares lisas, procesos que promueven la aterogénesis. Por esta razón, se considera un factor genético de riesgo para el desarrollo de aterosclerosis8.

En el Estudio Cardiovascular de Quebec, los hombres con un tamaño de partícula de c-LDL menor o igual de 25,6nm tuvieron un aumento significativo de 2,2 veces en la tasa de cardiopatía isquémica a 5 años en comparación con los hombres que tenían un tamaño de partícula de c-LDL mayor de 25,6nm. Los análisis multivariables y de subgrupos indicaron que las partículas pequeñas y densas de c-LDL predijeron la tasa de eventos cardiovasculares de manera independiente del c-LDL, los TG, el c-HDL, la ApoB y la relación CT - c-HDL. El tamaño y densidad también es importante cuando hablamos del HDL y el VLDL. Hay estudios que muestran que la gravedad de la enfermedad arterial coronaria (EAC) estaba directamente asociada con los niveles de partículas grandes de VLDL y pequeñas de HDL, e inversamente asociada con las partículas de HDL de tamaño intermedio. Los hombres con niveles relativamente altos (superiores a la mediana) de partículas pequeñas de HDL o partículas grandes de VLDL tuvieron de 3 a 4 veces más probabilidades de presentar EAC extensa en comparación con los hombres con niveles más bajos; aquellos con niveles altos tanto de partículas grandes de VLDL como de partículas pequeñas de HDL tuvieron 15 veces más probabilidades de presentar EAC extensa9.

Desde hace varios años se ha apoyado la teoría de que el c-LDL en forma oxidada tiene más poder aterogénico que en sus formas no oxidadas. Esto está principalmente respaldado por investigaciones in vitro, pero hay evidencia discordante al respecto. Lo mismo ocurre con el potencial terapéutico de agentes antioxidantes (que disminuirían la cantidad de c-LDL oxidado), ya que se han realizado ensayos clínicos con suplementación antioxidante con resultados decepcionantes10.

La ApoB-100 es el principal componente apolipoproteico de las lipoproteínas aterogénicas (VLDL, c-LDL, c-IDL). Aunque los datos epidemiológicos que relacionan las concentraciones de ApoB con la EAC son limitados. En análisis multivariados, la ApoB fue un predictor de riesgo más fuerte que el c-LDL tanto en hombres como en mujeres. La ApoB y la relación ApoB/ApoA-I deben considerarse altamente predictivas en la evaluación del riesgo cardíaco. En personas con concentraciones normales o bajas de c-LDL (erróneamente etiquetadas de bajo riesgo), la ApoB podría tener un valor significativo en el diagnóstico y tratamiento11.

Los TG elevados son un marcador de riesgo de ECV. Aunque su mayor nivel se asocia a mayor riesgo, no está comprobado que se trate de un factor independiente, y no se ha demostrado claramente que su reducción se asocie con menor riesgo. La explicación posible de este fenómeno es que están presentes en tipos muy diversos de moléculas, que a su vez tienen propiedades muy variables, por lo que en ocasiones sí son aterogénicas como las lipoproteínas de VDLD de bajo peso molecular, pero en otras ocasiones no tanto como las lipoproteínas de VLDL de alto peso molecular. Lo mismo pasa con los quilomicrones, pues los hay que sí son aterogénicos, mientras otros no lo son. Esto está influido por la presencia de ciertas proteínas en estas moléculas, como es el caso de la ApoC-III, que cuando está presente en moléculas ricas en TG se asocia con mayor riesgo de producir ECV.

La LpA tiene un tamaño pequeño que le permite cruzar libremente la barrera endotelial, y puede quedar retenida en la pared arterial de manera similar al c-LDL, lo que incrementa el riesgo de ECV. Los efectos proaterogénicos de la LpA también se han asociado con su capacidad procoagulante, debido a su similitud estructural con el plasminógeno. Además, presenta efectos proinflamatorios que probablemente están relacionados con la carga de fosfolípidos oxidados transportados por la LpA12.

Existe evidencia sólida que demuestra que los factores dietéticos pueden influir en la aterogénesis, ya sea de forma directa o mediante su impacto en factores de riesgo clásicos como los lípidos plasmáticos, la presión arterial y los niveles de glucosa. Sin embargo, existen fuertes limitaciones a la hora de extraer evidencia sobre alimentos en concreto, por lo que es importante interpretar con cautela los resultados de los ECA y metaanálisis respecto al impacto que puede tener un solo cambio en la dieta sobre la ECV. Los estudios epidemiológicos han proporcionado evidencia sólida que muestra que un consumo elevado de frutas, verduras, frutos secos, legumbres, pescado, aceites vegetales, yogur y cereales integrales, combinado con una ingesta reducida de carne roja procesada, alimentos con altos niveles de azúcares refinados y sal está asociado con una menor incidencia de eventos cardiovasculares19. Una de las medidas dietéticas más importantes para la prevención de la ECV es minimizar la ingesta de grasas trans. Los hidratos de carbono de la dieta tienen un efecto «neutro» en la concentración de c-LDL, pero el consumo excesivo puede tener efectos perjudiciales en las concentraciones plasmáticas de TG y c-HDL20.

El consumo moderado de alcohol (hasta 10g/día —equivalente a 1 unidad— para hombres y mujeres) es aceptable en personas que consumen bebidas alcohólicas, siempre que los niveles de TG no sean elevados21.

Abandonar el hábito de fumar aporta claros beneficios en la reducción del RCV total, con un impacto positivo especialmente en los niveles de c-HDL22.

El sobrepeso y la obesidad, tanto corporal como abdominal, son factores que favorecen el desarrollo de dislipidemias. Por lo tanto, es importante reducir la ingesta calórica y aumentar el gasto energético en personas con sobrepeso o acumulación de grasa abdominal. Incluso una pérdida de peso moderada, entre un 5% y un 10% del peso corporal inicial, mejora los trastornos lipídicos y tiene efectos positivos sobre otros factores de RCV que suelen estar presentes en individuos dislipidémicos23.

Hay algunos alimentos que por diferentes mecanismos pueden disminuir los niveles de LDL o mejorar el perfil lipídico del paciente. Sin embargo, es muy difícil establecer evidencia sólida con este tipo de medidas, ya que no disponemos de ensayos clínicos de intervención basados en la dieta. Sin embargo, comentaremos algunos alimentos: el consumo diario de fitoesteroles (un tipo de colesterol de origen vegetal) pueden reducir las cifras de CT y c-LDL hasta en un 10%24. La levadura de arroz rojo, mediante un mecanismo similar a las estatinas, reduce los niveles de LDL hasta en un 20% si se toman a diario en suficiente cantidad25. La fibra, la proteína de soja o los ácidos grasos insaturados n-3 también tienen cierto efecto beneficioso, si bien es cierto que la evidencia que lo respalda no es sólida.

Representan el pilar básico del tratamiento hipolipemiante. Inhiben la HMG-COA reductasa, impidiendo la síntesis de colesterol a nivel hepático. Al disminuir los niveles de colesterol intracelulares, aumenta la expresión de receptores de LDL en la superficie de los hepatocitos. Como consecuencia se reabsorbe y disminuyen los niveles plasmáticos. Las estatinas disminuyen hasta un 50% los niveles de c-LDL. Sin embargo, hay una importante variabilidad interindividual, por lo que hay que monitorizar la respuesta. Su principal mecanismo de acción es la reducción del c-LDL. Se ha teorizado sobre el potencial efecto en todo el organismo con capacidad antitrombótica y antiinflamatoria (efecto pleiotrópico de las estatinas). Sin embargo, a pesar de que hay evidencia in vivo y modelos experimentales que respaldan esta teoría, su relevancia clínica sigue siendo controvertida. El efecto sobre la disminución de la mortalidad cardiovascular es indiscutible. En pacientes con historia de enfermedad vascular, el tratamiento con estatinas redujo la mortalidad por cualquier causa en un 9% por cada 1,0 mmol/l de reducción del c-LDL26. En cuanto a los efectos secundarios, la miopatía con elevación de CK (creatina-cinasa) es el efecto adverso más frecuente. Ocasionalmente también produce molestias musculares inespecíficas sin elevación de CK ni pérdida de fuerza (mialgia). Hay que destacar que, en los ensayos clínicos ciegos contra placebo, los grupos de placebo manifiestan incidencias de dolor muscular en torno al 10% que demuestran la existencia de cierto efecto nocebo: si al paciente se le advierte de que pueden causar dolor muscular, será mucho más probable que lo tenga27. También se ha descrito riesgo de hepatotoxicidad con elevación de la GPT-ALT que puede llevar a tener que discontinuar el tratamiento. Esta alteración hepática no se ha relacionado con cambios en la función hepática, y es extremadamente rara, por lo que no está justificada la monitorización de la función hepática. Existe un aumento leve del riesgo de diabetes mellitus tipo 2, pero este perjuicio es muy inferior al beneficio de la disminución del RCV global del fármaco. El número de pacientes necesario para causar un caso de DM en 4 años se ha estimado en 25528.

La ezetimiba inhibe la absorción del colesterol de la dieta, sin interferir en la absorción de otros nutrientes liposolubles. Al llegar menos colesterol al hígado, este aumenta la síntesis de receptor de c-LDL. Se ha demostrado en estudios clínicos que la prescripción de ezetimiba como tratamiento único en una dosis de 10mg/día reduce el c-LDL de los pacientes hipercolesterolémicos en un 15%-22% con bastante variabilidad interindividual29. Mientras que el tratamiento combinado de ezetimiba y una estatina redujo el c-LDL un 15% adicional respecto a la misma dosis de estatina, lo que ha demostrado reducir los eventos cardiovasculares en el ensayo clínico aleatorizado IMPROVE-IT. Esta evidencia respalda el uso de ezetimiba como fármaco asociado a estatinas de alta potencia en aquellos pacientes que no alcanzan niveles objetivos de c-LDL o uso en monoterapia en pacientes que no toleran las estatinas30.

El ácido bempedoico actúa inhibiendo la adenosina trifosfato-citrato liasa y consecuentemente la biosíntesis del colesterol, lo que induce el aumento de la expresión de receptores LDL, incrementando el aclaramiento de las lipoproteínas de baja densidad (c-LDL)31. Podría ser una opción terapéutica en pacientes de alto o muy alto RCV cuando no se consigue alcanzar los objetivos de c-LDL a pesar de un tratamiento intensivo con estatinas y ezetimiba o con ezetimiba en el caso de intolerancia o contraindicación a estatinas. Asociado a ezetimiba redujo significativamente los niveles de c-LDL hasta un 38%. Sin embargo, al actuar sobre la misma ruta metabólica que las estatinas, cuando se asocia a estatinas su efecto es más modesto. Podría ser una opción terapéutica en pacientes de alto o muy alto RCV cuando no se consigue alcanzar los objetivos de c-LDL a pesar de un tratamiento intensivo con estatinas y ezetimiba, o con ezetimiba en el caso de intolerancia o contraindicación a estatinas.

La proproteína convertasa de subtilisina kexina 9 (PCSK9) es una proteína que se une a los receptores de LDL, precipita la degradación de estos últimos y con ello eleva los niveles plasmáticos de c-LDL. Regula los receptores de LDL en el hígado. Sus inhibidores (evolocumab y alirocumab) son anticuerpos monoclonales que se unen a la PCSK9 y evitan que esta degrade los receptores de LDL. El inclisarán es un pequeño ARN interferente sintetizado químicamente que reduce la síntesis hepática de PCSK9. Como resultado de cualquiera de estos inhibidores, hay más receptores disponibles para eliminar LDL del torrente sanguíneo, lo que reduce significativamente los niveles de c-LDL (hasta un 60% en el caso de los anticuerpos monoclonales y cerca de un 50% en el caso de inclisirán). Los inhibidores de PCSK9 (iPCSK9) también reducen la concentración de TG y aumentan la de c-HDL y ApoA-I. A diferencia de las estatinas, la inhibición de la PCSK9 también reduce la concentración plasmática de LpA.

En los pacientes en los que no se logra alcanzar los objetivos terapéuticos con estatinas de alta intensidad en monoterapia, es necesaria la combinación con un segundo fármaco, en particular la ezetimiba, y en los pacientes que a pesar de dicha combinación no se logre un control adecuado hay que considerar los iPCSK9. Se ha demostrado la reducción de RCV con los anticuerpos monoclonales4,31 y los estudios encaminados a demostrarlo usando inclisirán están aún en marcha.

Los fibratos son compuestos que activan el receptor alfa del proliferador de peroxisomas (PPAR-α). A través de esta activación, influyen en factores de transcripción que regulan diversas fases del metabolismo de lípidos y lipoproteínas. Este mecanismo permite que los fibratos disminuyan de manera efectiva los niveles de TG, tanto en ayunas como después de las comidas, además de reducir las partículas residuales de lipoproteínas ricas en TG (TRL). En estudios sobre eventos cardiovasculares se ha observado que la reducción del riesgo con el uso de fenofibratos está directamente relacionada con la disminución de los niveles de colesterol no HDL. Cuando se asocian a estatinas, el uso de fibratos conlleva un riesgo de miopatía que es 5,5 veces mayor. Cabe destacar que el fenofibrato tiene un riesgo significativamente menor de miopatía, por lo que es el fibrato de elección en el tratamiento combinado6.

Es un éster estable de ácido icosapentaenoico que se administra en dosis de 2g dos veces al día. Se considera su utilización en pacientes con ECV que mantienen TG mayores de 150mg/dl a pesar del tratamiento con estatinas y niveles de LDL menor de 100mg/dl, a raíz de los resultados del ensayo REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl - Intervention Trial) en el que se reducían los eventos cardiovasculares en esta población de pacientes32.