Introducción

El rápido y exponencial crecimiento en la incidencia de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), que representa el 90% de todos los casos de diabetes, supone una enorme carga para la sociedad en términos de morbi-mortalidad y de incremento del gasto sanitario. Así, la prevalencia en España de la DM diagnosticada es de un 12% de la población entre 30 y 65 años, y del 19% en mayores de 70 años. Este fenómeno es similar en todo el mundo, y es debido a múltiples factores, siendo el principal el aumento de la obesidad (de ahí que se haya acuñado el término "diabesidad") y la mayor longevidad de la población.

El tratamiento apropiado de esta enfermedad ha ido alejándose de una "glucocentricidad" de la que era protagonista hasta hace pocos años, y ha evolucionado hacia una intervención agresiva de todos los factores de riesgo cardiovascular para reducir la principal causa de fallecimiento, la enfermedad cardiovascular, fundamentalmente mediante el control de la dislipidemia y la hipertensión arterial (HTA), como demostró el estudio STENO-21 y recomienda la ADA2 (tabla 1). Los beneficios obtenidos del control lipídico y tensional se vieron de forma relativamente precoz (2-3 años) frente a los observados con el control glucémico intensivo que precisan un mínimo de 6-8 años.

Los datos del estudio UKProspective Diabetes Study (UKPDS), publicados en 1998, con diabéticos tipo 2 recién diagnosticados, demostraron que con cada disminución de un 1% de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) se conseguía reducir un 21% las muertes por diabetes, un 37% las complicaciones microvasculares, un 43% la vasculopatía periférica y un 14% el infarto de miocardio, estableciéndose así como objetivo general para adultos una HbA1c inferior al 7%. La evaluación a largo plazo de este estudio3 (entre 17-20 años) demostró que esta estrategia lograba disminuir el riesgo cardiovascular a largo plazo (como se demostró también en diabéticos tipo 1), lo que apoya el concepto de "memoria o legado glucémico" según el cual un tratamiento intensivo y precoz de la hiperglucemia es beneficioso para reducir la enfermedad cardiovascular. Sin embargo, tras la reciente publicación de los estudios ACCORD, ADVANCE y VADT4-6, con una población de diabéticos tipo 2 de mayor riesgo cardiovascular que los del UKPDS (más añosos, muchos con enfermedad cardiovascular establecida y una duración media de la diabetes de unos 10 años) se ha puesto en evidencia la necesidad de individualizar los objetivos de control glucémico (mediante la HbA1c), ante la ausencia de mejoría significativa en la prevención de episodios cardiovasculares mayores en los pacientes con un control glucémico intensivo (incluso en el ACCORD hubo aumento de eventos coronarios) motivado en parte por el mayor número de hipoglucemias7. De esta forma, en aquellos diabéticos tipo 2 de más de 10-12 años evolución y presencia de complicaciones macrovasculares debería evitarse un control glucémico estricto, comparado con otros de menos años evolución y sin complicaciones en quienes este control sí ha demostrado una disminución de los eventos cardiovasculares8.

Principios del tratamiento farmacológico en la diabetes mellitus tipo 2

Los cambios en el estilo de vida del paciente, con un plan nutricional y de ejercicio físico adaptado a las características de cada paciente, con la reducción de peso que ello conlleva, continúa siendo el elemento esencial del control de la DM2. Lamentablemente, en la mayoría de los casos no logramos un control adecuado con estas medidas, por lo que hay que recurrir a la intervención farmacológica, teniendo presente una serie de premisas.

Tratamiento individualizado

Lo principal es individualizar siempre el tratamiento, eligiendo un objetivo de control glucémico según una serie de factores como la edad y expectativa de vida, la duración de la enfermedad, la presencia o no de complicaciones macrovasculares o microvasculares avanzadas, otras comorbilidades asociadas, riesgo de hipoglucemias y peso2,9,10.

Terapia de combinación

En segundo lugar, valorar la eficacia hipoglucemiante de cada fármaco sabiendo que: a) en promedio bajan la HbA1c entre el 1-2% en monoterapia (con la excepción de la insulina que es el más eficaz de los hipoglucemiantes); b) que en el uso combinado hay diferencias significativas y c) que debido a la naturaleza progresiva de la DM2 habrá que recurrir a una terapia de combinación en la práctica totalidad de los pacientes asociando fármacos que actúen en diferentes vías fisiopatológicas, con el objeto de ralentizar la progresión natural de esta enfermedad9,10.

Ajustes terapéuticos

En tercer lugar, evitar la inercia terapéutica, esto es, el no modificar el tratamiento cuando hay un deterioro del control glucémico, porque tanto el UKPDS como el DCCT/EDIC han demostrado que un intervalo de buen control glucémico precoz en la evolución de la diabetes tiene un efecto beneficioso sostenido para reducir el riesgo cardiovascular futuro.

Seguridad farmacológica

Y, finalmente, pero no menos importante, valorar la seguridad de los fármacos y contraindicaciones. La seguridad de los diferentes antidiabéticos (AD) (sobre todo en lo que atañe a la seguridad cardiovascular) es el centro de un intenso debate, motivado por el aparente mayor riesgo de infarto de miocardio de una de las glitazonas comercializada desde 1999 (rosiglitazona)11, y que motivó su reciente retirada de Europa. De esta forma, la agencia reguladora de medicamentos americana (FDA) ha establecido, desde 2008, que previo a la autorización de un nuevo antidiabético los ensayos deben demostrar la ausencia de toxicidad cardiovascular, y no sólo eficacia hipoglucemiante, para lo cual en los ensayos fase 2 y 3 deberán, entre otras cosas, incluir a pacientes de elevado riesgo cardiovascular.

Antidiabéticos orales

Los defectos fisiopatológicos principales que caracterizan a la DM2 incluyen la resistencia periférica a la insulina (músculo, hígado, tejido adiposo) y, sobre todo, una progresiva disfunción de la célula β pancreática que ocasiona una inadecuada secreción de insulina. Otros defectos son una excesiva secreción de glucagón por las células α pancreáticas, alteraciones en la vía incretínica y el aumento en la reabsorción renal de glucosa, entre otros12.

Según el mecanismo de acción principal de los AD (fig. 1) se pueden agrupar de la siguiente forma: a) los que disminuyen la resistencia a la insulina en tejidos periféricos y la producción hepática de glucosa como la metformina (MET) y las tiazolidindionas (glitazonas); b) aquellos que estimulan la secreción de insulina (secretagogos) como las sulfonilureas (SU) y las glinidas; c) los que retrasan la absorción de carbohidratos (inhibidores de la alfa-glucosidasa intestinal) y d) los que actúan en la vía de las incretinas como los análogos del receptor del glucagon-like peptide 1 (GLP-1) e inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-4 (IDPP-4) que también son secretagogos.

Fig. 1. Vías fisiopatológicas donde actúan los diferentes antidiabéticos. GLP-1: glucagon-like peptide 1; IDPP-4: inhibidores dipeptidil-peptidasa 4.

En la tabla 2 y en el texto describimos diferentes aspectos de los distintos grupos de fármacos disponibles en España9-11,13-17.

Metformina

La MET es la única superviviente de las biguanidas desde su introducción en Europa en 1957 (1982 en España, 1995 en EE. UU.), y es el fármaco de primera elección en los pacientes diabéticos tipo 2 con independencia del peso, en todas las guías terapéuticas, no sólo por su eficacia antihiperglucemiante contrastada sin producir hipoglucemias, ausencia de aumento de peso, relativa tolerabilidad y bajo coste, sino porque es el único antidiabético que ha demostrado protección para las complicaciones macrovasculares, en concreto una disminución significativa de los fallecimientos relacionados con la diabetes, infarto de miocardio y mortalidad por cualquier causa (UKPDS). Por otra parte, varios estudios retrospectivos y preclínicos han puesto en evidencia su efecto protector contra el cáncer en la DM2 (enfermedad de por sí asociada a un aumento en la incidencia de ciertos cánceres, incluidos el de mama, colon, páncreas, endometrio y vejiga), habiendo una menor probabilidad de muerte por cáncer en comparación con diabéticos tratados con otras combinaciones de AD que no incluían la MET. Este potencial antitumoral se está estudiando en ensayos clínicos, principalmente cáncer de mama y próstata.

Actúa sobre todo disminuyendo la producción hepática de glucosa y la resistencia periférica a la insulina, lo que conlleva un aumento en la captación y uso de glucosa en esos tejidos. También eleva los niveles de la incretina GLP-1 al aumentar su producción (en menor medida al inhibir la enzima que la degrada, la DPP-4), y acrecienta la expresión de receptores del GLP-1 a nivel de la célula β pancreática.

A nivel molecular, la MET activa una proteína quinasa activada por adenosín monofosfato (AMPK), a través de la quinasa hepática b1 (Liver Kinase-B1 o LKB1). El AMPK, enzima clave del metabolismo energético celular, inhibe a la vía mTOR (mammalian Target Of Rapamycin), vía involucrada en el crecimiento y proliferación celular, cuya inhibición es el principal mecanismo antitumoral (aunque no el único).

Su efecto antiaterógeno se debe a que disminuye discretamente el colesterol total, el colesterol LDL y los triglicéridos, y aumenta levemente el colesterol HDL, disminuye levemente la presión arterial, mejora la hipercoagulabilidad (disminución del inhibidor del activador del plasminógeno 1- PAI-1-, del factor Von Willebrand, disminución de la agregación plaquetaria) y la función endotelial.

La MET no se metaboliza y no interfiere con el metabolismo de otros fármacos administrados simultáneamente. La dosis máxima eficaz es 2.000-2.550 mg al día administrada en dosis divididas en las comidas (en medio o al final para minimizar los relativamente frecuentes efectos secundarios gastrointestinales consistentes en náuseas, malestar abdominal, anorexia, diarrea) pudiéndose combinar con todos los demás fármacos hipoglucemiantes. Existe controversia sobre la relación entre su uso y el riesgo de acidosis láctica a la luz de diversos metaanálisis, ensayos clínicos prospectivos o estudios observacionales publicados en los últimos años, que sugieren una simple coincidencia y no una causalidad. Sin embargo, de momento se recomienda evitar la MET en casos que favorezcan la hipoxia tisular como son la IRC con filtrado glomerular (FG) inferior a 40 ml/minuto, insuficiencia cardiaca (IC) congestiva grave con FG inferior a 40 ml/minuto (en la IC con FG superior a 40 ml/minuto sí se puede usar), insuficiencia hepática grave e insuficiencia respiratoria grave, o previo al uso de contrastes radiólogicos yodados.

Sulfonilureas

Las SU son el grupo más antiguo de AD, siendo las empleadas en la actualidad las de segunda generación (gliclazida, glimepirida, glipizida, gliquidona, glibenclamida), pero con diferencias importantes entre algunas de ellas, sobre todo en el plano de la seguridad, pero también en cuanto la farmacocinética, vida media, vías de eliminación y especificidad por los diferentes receptores en distintos tejidos. Actúan estimulando la secreción de insulina, de manera independiente de los niveles de glucemia, al unirse a los receptores de la célula β pancreática (son canales de potasio ATP-dependientes formados por 2 subunidades: el SUR-1 que es el lugar de unión de la SU, y la subunidad Kir 6.2). Al activarse este receptor se cierran los canales de potasio, despolarizando la célula y estimulando la secreción de insulina. Isoformas de estos receptores también se hallan en las células miocárdicas (SUR-2A) y células musculares lisas vasculares (SUR-2B). El tratamiento combinado de SU con MET ha sido la estándar durante décadas. Sin embargo, la seguridad cardiovascular de dicha combinación ha sido puesta en entredicho en algunos ensayos y metaanálisis, aunque no en todos, apuntando diversos autores a que el riesgo de mortalidad cardiovascular observado en algunas publicaciones se debía al tipo de SU empleada. Así, de las de segunda generación, la glibenclamida (glyburide en la literatura inglesa), pero no la gliclazida ni la glimepirida, se ha asociado a una prolongación del intervalo QT, factor involucrado en arritmias malignas, y también con la interferencia en el efecto cardioprotector del precondicionamiento isquémico (la exposición del miocardio a breves periodos de leve isquemia "precondiciona" al miocardio reduciendo así el impacto de posteriores episodios de isquemia más prolongada) debido a su unión con los receptores SUR-2A del miocardio. Por este motivo se desaconseja el uso de glibenclamida.

Las principales desventajas de las SU son el riesgo de hipoglucemia (especialmente preocupante en el anciano o en diabéticos con comorbilidades o enfermedad macrovascular establecida), y la ganancia de peso (2-3 kg). Se han evaluado tanto en monoterapia como combinadas con MET, glitazonas, análogos GLP-1, IDPP-4 e insulina.

Glinidas

Las glinidas, repaglinida y nateglinida, actúan estimulando la secreción de insulina por el mismo mecanismo de acción que las SU, aunque con un comienzo de acción más rápido (unos 30 minutos tras su ingesta previa a las comidas) y una menor duración que éstas (repaglinida: 4 horas; nateglinida: 2 horas), actuando sobre todo en la glucemia posprandial. Esta corta duración de acción la hace especialmente atractiva frente a las SU en pacientes con riesgo de hipoglucemias, como los ancianos. La repaglinida (que es la glinida más usada y eficaz) se metaboliza en el hígado (contraindicada pues en la insuficiencia hepática grave), excretándose el 90% por la bilis, por lo que se puede administrar en la insuficiencia renal al menos hasta un FG de 30 ml/minuto. Se han evaluado tanto en monoterapia como combinadas con MET, glitazonas e insulina.

Inhibidores de las alfa-glucosidasas

La acarbosa y el miglitol bloquean las alfa-glucosidasas de las vellosidades del intestino delgado, retrasando la absorción de la glucosa, con la consiguiente menor elevación glucémica postprandial. Debe, pues, administrarse un poco antes de las comidas. Como monoterapia, su eficacia es muy limitada, siendo su mayor utilidad en combinación con otros AD (excepto las glinidas al actuar también en la glucemia posprandial). Su uso se ve limitado por sus molestos efectos gastrointestinales (flatulencia, expulsión de gases, diarrea). Están contraindicados en la enfermedad inflamatoria intestinal, cirrosis hepática, IRC, embarazo y lactancia.

Glitazonas

Rosiglitazona y pioglitazona (PIO)11, comercializadas desde 1999, son agonistas de los receptores proliferadores de peroxisomas-γ (PPAR-γ) presentes en varios tejidos, fundamentalmente el adipocito. Mejoran la sensibilidad a la insulina al aumentar la transcripción de varios genes (transportador de la glucosa GLUT-4, lipoproteinlipasa entre otros), de ahí que su efecto anti-hiperglucemiante máximo sea lento (cerca de 3 meses). También disminuyen la liberación de ácidos grasos libres del tejido adiposo, disminuyendo así su llegada al hígado, reduciendo la lipotoxicidad e inflamación hepática de la célula β pancreática y endotelio vascular. También atenúan la expresión genética proinflamatoria existente en la obesidad y la diabetes, disminuyendo así las concentraciones de la proteína C reactiva (PCR) y el factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-α). Tendrían también un efecto protector sobre la célula β pancreática (a diferencia de los secretagogos) al reducir la glucolipotoxicidad y la apoptosis. Sobre los lípidos ambas glitazonas suben las HDL (9-14%), pero sólo la PIO baja las cifras de triglicéridos (11-15%), y aunque no afecta a las concentraciones de LDL, sí es capaz de aumentar el tamaño de las partículas LDL haciéndolas menos aterógenas. También la PIO ha demostrado reducir o mejorar ciertos marcadores cardiovasculares de riesgo como la reducción de los niveles de PAI-1 y PCR y la reducción del grosor íntima-media de la carótida (marcador de aterosclerosis coronaria) y del volumen de la placa de ateroma (comprobado mediante ecografía intravascular), lo cual no significa necesariamente un beneficio en objetivos cardiovasculares como la reducción de infartos o de ictus isquémicos. Su eficacia en monoterapia es similar a la MET y las SU, y se puede combinar con los otros AD, aunque con precaución con la insulina ante el mayor riesgo de retención hídrica, y riesgo consiguiente de IC.

El principal efecto adverso es el aumento de peso (4-5 kg si se combinan con SU o insulina) que es debido principalmente a la retención hídrica (que explica también una pequeña anemia dilucional sin consecuencias clínicas), y en menor medida al aumento del tejido adiposo subcutáneo. Esta retención hídrica puede precipitar episodios de IC, por lo que están contraindicados en esta situación. A diferencia de la rosiglitazona, diversos metaanálisis con la PIO han demostrado ausencia de riesgo de infarto de miocardio. Por otra parte, en 2011 se detectó un ligero incremento del riesgo de cáncer de vejiga asociado al uso de PIO, por lo que se desaconseja en pacientes con este tipo de cáncer (activo o pasado), o con hematuria macroscópica o sin filiar. A diferencia de la troglitazona (primera glitazona comercializada y retirada en el año 2000 por casos de hepatotoxicidad grave), la PIO tiene un perfil de seguridad hepática comparable a otros ADO, aunque se recomienda monitorizar las pruebas de función hepática durante su tratamiento. Por otra parte, varios ensayos han puesto en evidencia que reducen la densidad mineral ósea y, en consecuencia, aumentan el riesgo de fracturas, sobre todo a nivel del antebrazo en las mujeres posmenopáusicas.

Terapias incretínicas

Son las de más reciente aparición (desde el año 2005), e incluyen a los agonistas del receptor del péptido similar al GLP-1 y a los IDPP-414,15,17-20. Los polipéptidos GLP-1 y el polipéptido inhibidor gástrico (GIP) secretados por las células L (íleon, colon) y las células K (duodeno, yeyuno), respectivamente, son responsables del llamado efecto incretina, consistente en la amplificación de la secreción de insulina observada cuando la glucosa se toma por vía oral en lugar de por vía intravenosa. Estas dos hormonas (vida media de apenas 1-2 minutos al inactivarse por la DPP-4-), explican más del 90% de la actividad incretina. El GLP-1 promueve la producción y secreción de insulina de una manera glucosa dependiente, inhibe la secreción de glucagón, induce saciedad, enlentece el vaciado gástrico, reduce la producción hepática de glucosa y, al menos en roedores, aumentan la masa de las células β pancreáticas (al aumentar la proliferación e inhibir la apoptosis). También tendría efectos beneficiosos a nivel cardiovascular modulando la frecuencia cardiaca y la contractilidad miocárdica. En la DM2 se ha comprobado tanto un defecto en la secreción como, fundamentalmente, en la acción del GLP-1, lo que perpetuaría la disfunción de la célula β y el posterior deterioro glucémico.

Se han diseñado 2 estrategias para el uso de incretinas en el tratamiento de la DM2: por un lado, agonistas del receptor del GLP-1 (incretín-miméticos), resistentes a la DPP-4, que proporcionan dosis farmacológicas y, por otro lado, fármacos que inhiban a dicha enzima (los IDPP-4) para evitar la inactivación del GLP-1 endógeno (en este caso los niveles de GLP-1 son muy inferiores). En la tabla 3 se exponen las características globales de estos 2 fármacos.

Agonistas del GLP-1

Son de 2 tipos según su estructura: los derivados sintéticos de la exendina-4, un péptido que proviene de la glándula salivar del monstruo de Gila, como es exenatide que tiene una homología del 53% con el GLP-1 y lixisenatide, y los otros son derivados del GLP-1 nativo como liraglutide, albiglutide. Son de administración subcutánea, y solo están comercializados exenatide (2 veces al día) y liraglutide (una sola vez al día). Las características más notables de estos fármacos son la pérdida ponderal, la ausencia de hipoglucemias y la capacidad, al menos en estudios en animales, de preservar la función de la célula β pancreática. En estudios comparativos entre ambas moléculas, liraglutide ha demostrado ser superior en el control glucémico, mayor pérdida ponderal y menos náuseas que exenatide. La capacidad de inducir pérdida de peso será variable según el hipoglucemiante con el que se combine (mayor con MET, menor con secretagogos). También han demostrado reducir la presión arterial, mejorar el perfil lípidico, y ciertos marcadores de inflamación. Está en fase muy avanzada el exenatide LAR (exenatide unido a microesferas de polímeros biodegradables que prolongan su vida media permitiendo así la administración una vez por semana), formulación que ha demostrado en ensayos frente a exenatide 2 veces al día un mayor efecto hipoglucemiante, mayor pérdida de peso y menos náuseas.

Inhibidores de la enzima dipeptidil peptidasa-4

Los IDPP-4 (en Europa y EE. UU. están comercializadas sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina y en Japón alogliptina) son un grupo químicamente diverso que difieren en potencia de inhibición de la enzima DPP-4, duración acción (mayor para sitagliptina y saxagliptina por lo que se dan en dosis única diaria), metabolismo y eliminación (por vía renal). Sin embargo, no hay diferencias en su eficacia antidiabética (monoterapia: 0,5-1%, y en combinación con MET, SU, glitazonas: 0,8-1,1%) y seguridad (no producen hipoglucemias ni aumento de peso).

Las terapias incretínicas son bien toleradas, y aunque inicialmente se sugería que podían asociarse a un aumento de ciertas infecciones (urinarias, nasofaringitis) y cefalea (los IDPP-4), estudios de seguridad más recientes no lo han corroborado. La seguridad cardiovascular a largo plazo no se ha establecido, aunque hay en marcha varios estudios encaminados a estudiarlo. Estudios retrospectivos no han demostrado un aumento de riesgo, como tampoco se ha demostrado una supuesta mayor incidencia de episodios de pancreatitis aguda como se recogía en publicaciones que usaban bases de datos nacionales de eventos adversos, que es una forma muy imperfecta de reflejar la incidencia de un determinado efecto secundario. Datos preclínicos en roedores con riesgo de hiperplasia de células C tiroideas y carcinoma medular de tiroides con el liraglutide han sido recientemente refutados en un análisis de más de 5.000 pacientes tratados con este fármaco durante 2 años (estudios LEAD), comprobándose la ausencia de elevación del marcador tumoral, calcitonina. Como precaución se evitará este fármaco en pacientes con carcinoma medular tiroides o miembros con neoplasia endocrina múltiple 2A y 2B.

Las terapias incretínicas se pueden usar de forma complementaria en combinación con otros fármacos, fundamentalmente MET, PIO o SU (obviamente no se deben usar conjuntamente IDPP-4 con análogos del GLP-1). Son una buena elección terapéutica en etapas precoces de la enfermedad, dado el potencial de preservar la función de la célula β, ralentizando así la progresión de la enfermedad, para pacientes en quienes la hipoglucemia sea un efecto adverso peligroso, que no deban aumentar de peso o que sencillamente no deseen insulina. A la hora de escoger entre un incretín-mimético y un IDPP-4 habrá que valorar distintos parámetros como la edad, los años de evolución de la DM2, el peso, el cumplimiento y los costes. Los análogos del GLP-1 descienden más la HbA1c, reducen más el peso y aparentemente protegen mejor la célula β. Todo ello apunta a que en pacientes más jóvenes y más obesos se prefiera los incretin-miméticos, y en pacientes más ancianos los IDPP-4.

Tratamiento combinado e insulinoterapia en la diabetes mellitus tipo 2

El UKPDS demostró que menos del 40% de los diabéticos tipo 2 podían ser controlados (HbA1c < 7%) con un solo fármaco al cabo de tres años, demostrando así que la DM2 es una enfermedad progresiva que hace necesaria la combinación de fármacos con acciones sinérgicas para mantener controlada la glucemia9,10. Esto permite usar dosis menores de AD, reduciendo así la frecuencia y gravedad de los efectos adversos, con una efectividad superior. Diversos autores opinan que el tratamiento combinado encaminado a preservar la función de la célula y enlentecer el deterioro glucémico debería introducirse en etapas más precoces de la enfermedad, como propone DeFronzo, combinando MET + PIO + análogo del GLP-1. La guía terapéutica de la Sociedad Española de Diabetes-SED10 (fig. 2) pretende individualizar el tratamiento según las necesidades de cada paciente, modificándolo cada tres meses si se sale de los objetivos de control glucémico. Se comienza habitualmente con un fármaco, en un segundo escalón se emplean 2 fármacos con mecanismos de acción diferente y complementaria (existiendo múltiples posibilidades de combinación, las más frecuentes son: MET + SU o glinidas; MET + PIO; MET + IDPP-4; MET+ análogo GLP-1; MET + insulina basal, MET + inhibidor glucosidasa cada una con sus ventajas y contraindicaciones) y en un tercer escalón se introduce la insulina (o si no desea insulina, una triple terapia oral21 para la cual hay menos evidencia de su eficacia, seguridad y coste-eficacia, pero que se usa frecuentemente en la práctica clínica). Las indicaciones del tratamiento con insulina en la DM2 están reflejadas en la tabla 4. Existe cierta controversia sobre cuál es el momento más adecuado para insulinizar, y qué régimen es el más apropiado, y en ello difieren las diferentes guías terapéuticas (al igual que los propios especialistas a título individual), abogando algunos por la insulinización precoz22, mientras que otros son firmes detractores. Habitualmente se empieza añadiendo a la pauta de AD que toma el paciente una dosis de análogo de insulina basal (glargina, detemir) o una de NPH (es más barata, pero tiene menor duración de acción que las anteriores y mayor riesgo de hipoglucemia) a la hora de acostarse o por la mañana, enseñando al paciente a ajustar la dosis. Cuando lo anterior no basta habrá que añadir insulina rápida antes de las comidas para controlar la glucemia posprandial mediante una pauta que simule la secreción fisiológica de insulina (pauta bolo-basal) o mediante la administración de mezclas de insulina.

Fig. 2. Algoritmo modificado sobre el tratamiento farmacológico de la diabetes tipo 2 de la Sociedad Española de Diabetes (2010). GLP-1: glucagon-like peptide 1; HbA1c: hemoglobina glucosilada; IDPP-4: inhibidores dipeptidil-dipeptidasa-4; SU: sulfonilureas. *Objetivos HbA1c: < 70 años, con menos de 10 años de evolución y sin comorbilidades ni complicaciones: < 7 %; > 70 años, con más de 10 años de evolución o con comorbilidades o complicaciones: 7-7,5%; cualquier edad + complicaciones macrovasculares: 7-7,5%. Anciano "frágil" (expectativa de vida corta o con múltiples comorbilidades): 8%. **Sitagliptina, vildagliptina, saxagliptina. ***Sólo se recomienda gliclazida o glimepirida. Modificada del algoritmo del año 2010 de la Sociedad Española de Diabetes sobre el tratamiento farmacológico de la diabetes mellitus 2.

Papel de la cirugía bariátrica (cirugía metabólica) en la diabetes mellitus 2

La cirugía bariátrica (CB) es el tratamiento más eficaz de la obesidad mórbida (índice masa corporal [IMC] superior a 40 kg/m2), y está indicada también con IMC superior a 35 kg/ m2 asociado a comorbilidades graves (diabetes, HTA o enfermedades cardiovasculares)23. Se trata de un tratamiento coste-eficaz pero en diabéticos con un IMC inferior a 35 kg/m2 (que son la mayoría) es todavía motivo de controversia. El término CB implica que el principal objetivo es la pérdida de peso, mientras que la cirugía metabólica se centra en la mejoría de la disfunción metabólica, en concreto la diabetes. Los distintos procedimientos de CB difieren en su capacidad de perder peso y mejorar la DM 2, siendo los procedimientos restrictivos gástricos (gastroplastia vertical ajustable en anillo o bandeada, gastrectomía tubular ) menos eficaces para la remisión de la DM2 que los procedimientos de derivación (bypass) intestinal (bypass gástrico en Y-de-Roux, derivación biliopancreática) en el cual, al efecto de restricción de la ingesta, se añade el componente de malabsorción de grasa y nutrientes debido a un intestino delgado más corto. También difieren en la rapidez con la que se consigue: tras los procedimientos de derivación intestinal la DM2 remite en sólo unos días (antes de observarse pérdida de peso), hecho que no ocurre con la cirugía restrictiva gástrica. Los mecanismos de remisión de la diabetes tras la CB, más allá de la pérdida de peso con la consiguiente mejoría de la resistencia a la insulina, tienen que ver con cambios que se producen en hormonas gastrointestinales en respuesta a la comida y que explicarían la rapidez con la que revierte la diabetes tras las técnicas de derivación intestinal. Los factores predictores positivos de remisión de la DM2 tras la CB serían el empleo de técnicas de derivación (by-pass gástrico en Y-de Roux), la menor duración de la diabetes (menos de 5 años) y un buen control glucémico previo. En la tabla 5 se muestra un resumen de las mejoras de la CB en ciertos parámetros metabólicos.

Elección de fármacos en situaciones especiales

En el paciente anciano

Aproximadamente un 40% de los diabéticos tipo 2 son mayores de 65 años. El término anciano engloba a un grupo heterogéneo de pacientes que van desde el anciano "frágil" con expectativa de vida corta o múltiples comorbilidades (en el que se evitará un tratamiento agresivo de la hiperglucemia y con pautas complejas) hasta el paciente con una capacidad funcional plena y expectativa de vida relativamente larga, en el que los objetivos son idénticos al del paciente más joven (tabla 1). El manejo puede ser complejo debido a factores que limitan la elección terapéutica: a) la hipoglucemia es más frecuente y más grave, pudiendo precipitar caídas y fracturas, deterioro cognitivo y muerte, esta mayor predisposición es debida en parte a mayores tasas de depresión, disfunción cognitiva, comidas erráticas, contrarregulación hormonal alterada; b) alta prevalencia de comorbilidades (sobre todo enfermedades cardiovasculares) con el riesgo de interacciones farmacológicas y c) la frecuente presencia de afectación renal no diagnosticada. Por todo lo anterior (especialmente el riesgo de hipoglucemia), aunque se pueden usar los mismos fármacos que en pacientes más jóvenes y las mismas combinaciones (empezando con la mitad de la dosis recomendada), habrá que tener especial precaución con: a) las SU ( mucho menor riesgo con las glinidas) por el riesgo de hipoglucemia; b) MET si hay insuficiencia renal (evitarla si el FG es inferior a 40 ml/minuto) y c) PIO, evitándola si existen las contraindicaciones ya mencionadas. Por ello, MET, IDPP-4, agonistas del GLP-1 y repaglinida serían los fármacos a emplear. Las indicaciones y el uso de la insulina es similar a la de pacientes más jóvenes, empezando con dosis menores y evitando pautas complejas.

Insuficiencia renal crónica

En esta situación hay un descenso del metabolismo renal y hepático de los diferentes AD, durando más sus efectos metabólicos, aumentando así el riesgo de hipoglucemia. Aunque la ruta de eliminación y metabolización difieren en la mayor o menor eliminación renal o hepática, existe consenso en evitar los ADO cuando la función renal está muy deteriorada (FG inferior a 30 ml/minuto, estadio IV) o antes (FG inferior a 40 ml/minuto) en el caso de la MET, inhibidores de la alfa-glucosidasa, IDPP-4 (aunque en EE. UU. está autorizado el uso de la sitagliptina a mitad de dosis si el FG oscila entre 30-50 ml/ minuto, pero no en Europa), agonistas GLP-1 o las SU (con las excepciones de la glipizida y gliquidona), siendo la insulina el fármaco de elección (recomendándose disminuir la dosis de insulina un 25% si el FG está entre 10-50 ml/minutos y de 50% si la FG es inferior a 10 ml/minuto). La repaglinida (pero no la nateglinida) y la PIO teóricamente podrían darse en la IRC al metabolizarse en el hígado, pero ésta última se evitará debido al riesgo de IC y edemas24.

Insuficiencia cardiaca y cardiopatía isquémica estable (sin insuficiencia cardiaca)

En estas dos situaciones el factor seguridad debe ser una prioridad. El único antidiabético contraindicado de forma absoluta en la IC es la PIO (en general todas las glitazonas). Hasta hace poco existía contraindicación también para la MET por el riesgo, más teórico que real, de acidosis láctica por la mala perfusión tisular. Sin embargo, varios estudios observacionales retrospectivos y alguno prospectivo, y la Sociedad Europea de Cardiología sugieren de forma clara la seguridad de su uso en esta situación siempre y cuando el FG sea superior a 40 ml/minuto. Por ello, y aún cuando en ficha técnica todavía está reflejada dicha contraindicación, se puede usar con seguridad siempre y cuando el FG sea mayor de 40 ml/minuto. En la cardiopatía isquémica estable sin IC no hay ningún fármaco contraindicado más allá de los establecidos para la IRC con un FG inferior a 40 ml/minuto o riesgo de IC25.

En el ingreso hospitalario

En esta situación la insulina es el fármaco más efectivo y de elección por su flexibilidad y rapidez de acción para el manejo de la hiperglucemia, y que los ADO deben retirarse en la inmensa mayoría de los pacientes. En el paciente crítico se administrará por vía intravenosa, y en el no crítico la vía subcutánea con pautas que simulen la secreción fisiológica de insulina (componente basal y prandial) son las idóneas, evitando las pautas que se basen en las sliding scales (escalas móviles) que son del todo ineficaces26.

En la gestación

La insulina es considerada el tratamiento estándar debido a su habilidad para alcanzar objetivos glucémicos estrictos sin riesgo de atravesar la placenta, y es la que de forma más consistente ha demostrado una reducción de la morbilidad fetal. Hay que precisar, sin embargo, que los análogos de insulina glargina, detemir y glulisina no están recomendados durante la gestación, aunque todo parece indicar la ausencia de riesgos embriotóxicos o teratógenos. Las mujeres con DM2 tienen menores excursiones glucémicas que las diabéticas tipo 1, de tal forma que no suelen precisar análogos basales, sólo insulina de acción rápida preprandial (insulina regular, lispro, aspart) y a veces una insulina intermedia (NPH) a la hora de acostarse, sin olvidar que durante la segunda mitad del embarazo las necesidades de insulina suelen aumentar de forma llamativa y rápida.

Por otra parte, diversos metaanálisis y estudios prospectivos han demostrado la ausencia de teratogenicidad de ciertos ADO (en concreto, MET y glibenclamida) a pesar de atravesar en mayor o menor medida la placenta, y su eficacia en el control glucémico. En el caso de la MET, puede usarse con seguridad si no se desea la insulina, y también durante la lactancia (apenas aparece en la leche materna).

Durante la fiesta sagrada de los musulmanes que dura un mes, tienen que ayunar desde el amanecer hasta que se pone el sol. Aunque los diabéticos están exentos de realizarlo, muchos lo cumplen, con el consiguiente riesgo de hipoglucemia, y en menor medida de hiperglucemia y cetoacidosis27. Se pueden usar todos los fármacos, pero con mucha precaución los secretagogos (SU) por el riesgo de hipoglucemia y sustituirlos preferiblemente por otros que no la produzcan (MET, IDPP-4, glitazonas) o cuyo riesgo sea menor (repaglinida). Apenas hay experiencia con los análogos del GLP-1 en el Ramadán, aunque por su ausencia de hipoglucemias sería una buena opción combinada con MET. La MET sigue siendo el fármaco de elección, dosificando dos tercios de la dosis total diaria en la comida de la noche, y el tercio restante en la comida del alba. En combinación se recomienda un IDPP-4 o PIO (sin necesidad de cambio de dosis). Si se usa una SU se indica gliclazida o glimepirida. La insulina en forma de mezclas o de insulina basal puede emplearse sin problema. Si usamos la insulina basal glargina o detemir se puede emplear en dosis única a las 22 horas junto con análogos de acción corta en las comidas o con otros ADO (MET o repaglinida). Si empleamos mezclas, la dosis habitual matutina se administrará en la comida vespertina y la mitad de la dosis que se emplearía por la tarde se pasará a administrar en la comida del amanecer.

En la tabla 6 se exponen futuros fármacos para la DM228.

PUNTOS CLAVE

Epidemiología. La alta prevalencia de la DM2 en España (12% de la población entre 30 y 65 años, y del 19% en mayores de 70 años) es debida principalmente al aumento de la obesidad y a la mayor longevidad de la población.

Fisiopatología. Los defectos fisiopatológicos básicos son la insulin resistencia de los tejidos periféricos y la progresiva disfunción de la célula β pancreática. Existe una variedad de fármacos orales o parenterales para su tratamiento que se dirigen a defectos fisiopatológicos específicos cada uno con sus ventajas e inconvenientes. La DM2 es una enfermedad progresiva que hace necesaria la combinación de fármacos con acciones sinérgicas en la práctica totalidad de los pacientes.

Objetivos terapéuticos. El tratamiento deberá ser siempre individualizado, con objetivos glucémicos realistas y seguros adaptados a la edad del paciente, presencia de otras comorbilidades o enfermedad macrovascular establecida y años de duración de la diabetes. Así, en pacientes menores de 70 años con menos de 10 años evolución de la diabetes y ausencia de enfermedad macrovascular, el objetivo de HbA1c deberá ser inferior al 7%, pero si hay enfermedad macrovascular u otras graves comorbilidades y una duración de la DM2 superior a 12 años el objetivo deberá ser más laxo (HbA1c entre 7-8%).

Páginas web

www.cdc.gov/diabetes

www.easd.org

www.idf.org

www.nice.org.uk

www.sed.es