La prevalencia de la diabetes mellitus continúa aumentando a nivel mundial de una forma alarmante. La Federación Internacional de Diabetes predice que la prevalencia global aumentará de 366 millones en la actualidad hasta 552 millones en el año 2030, siendo los países en desarrollo los que se verán más afectados1.

En un estudio español publicado en el año 2012 (di@bet. es) se estima que casi el 30% de la población española presenta algún tipo de alteración del metabolismo hidrocarbonado, siendo la prevalencia de la diabetes de casi un 14%. Lo que resulta más preocupante es que casi el 50% de las personas afectadas por diabetes no están diagnosticadas. Se observó un aumento de la prevalencia con la edad y una mayor afectación de los hombres. Este estudio incluyó una muestra amplia y representativa de la población española, y la mayoría de diagnósticos de diabetes fueron realizados mediante sobrecarga oral de glucosa, por lo que los datos obtenidos suponen un hallazgo veraz2.

La diabetes tipo 2 tiene una larga fase asintomática y, cuando se diagnostica, una proporción elevada de los pacientes ya presenta complicaciones derivadas de la enfermedad que pueden ser irreversibles. En el momento del diagnóstico casi la mitad de sujetos en el United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) tenía una o más complicaciones3. Por lo tanto, es necesaria una modificación de los programas de salud para realizar una detección y tratamiento precoz de esta enfermedad.

En esta revisión se va a abordar el tratamiento de la diabetes tipo 2 de acuerdo con la evidencia disponible en la literatura, pero basándose en la idea de individualización del tratamiento para cada paciente.

El abordaje del paciente con diabetes debe ser multifactorial, contemplando, además del control glucémico, el control del resto de los factores de riesgo cardiovascular. Esta aproximación ha demostrado ser muy eficaz en el estudio STENO-24, realizado con pacientes con diabetes tipo 2 y microalbuminuria, una intervención simultánea e intensiva de todos los factores de riesgo con una combinación de múltiples fármacos y modificación del estilo de vida, demostrándose efectos beneficiosos sobre complicaciones vasculares y en cuanto a tasas de muerte cardiovascular o de cualquier etiología. Este estudio ha servido de base para lo que conocemos como tratamiento multifactorial. En la tabla 1 se muestran los objetivos a conseguir dependiendo de los diferentes factores de riesgo.

Existen controversias acerca del objetivo óptimo de HbA1c. Éste debe individualizarse para cada paciente, así pues, cifras menores del 6,5% es el nivel deseado en pacientes con prolongada expectativa de supervivencia, sin enfermedad cardiovascular significativa y corta duración de la enfermedad, siempre y cuando pueda obtenerse sin efectos adversos e hipoglucemias graves. Un objetivo menos estricto, en torno al 7,5% podría considerarse en el extremo opuesto, es decir, pacientes con una expectativa de vida limitada, complicaciones avanzadas y comorbilidades importantes, en los que intentos previos de optimizar el control se han asociado con un riesgo de hipoglucemia que resulta inaceptable.

Lógicamente, los objetivos más ambiciosos son más atractivos, especialmente si pueden conseguirse con regímenes de tratamiento sencillos y mínimos efectos adversos.

Pozzili et al5 llegaron a la conclusión de que es imprescindible tener en cuenta la edad “biológica” del paciente. Consideran que en pacientes jóvenes se debe buscar una HbA1c lo más baja posible (incluyendo el rango de la normalidad) y actuando de una forma rápida, mientras que en ancianos con comorbilidades se debe actuar más despacio primando la seguridad del tratamiento. No obstante, no se debe caer en la inercia terapéutica (mantenerse en expectativa sin modificar el tratamiento) porque el paciente presente edad avanzada.

Ahora bien, si la persona de avanzada edad presenta un buen nivel funcional y cognitivo, con una expectativa de vida razonable, se debería perseguir el mejor control posible al igual que en los adultos jóvenes, siempre que se realice de forma segura.

Tanto en el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT)6, en la diabetes tipo 1, como en el UKPDS7, en la diabetes tipo 2 con una corta evolución de la enfermedad, se observó un beneficio a largo plazo en el grupo que inicial-mente recibió un tratamiento intensivo, con respecto al grupo estándar, que persistía al menos por una década y aun cuando en los últimos años las cifras de HbA1c fueron similares en ambos grupos de tratamiento8,9. Esto se denomina la “memoria” metabólica.

Por tanto, no buscar valores de glucemia casi normales en diabéticos tipo 2 de bajo riesgo es difícil de justificar, pues la experiencia del DCCT y UKPDS sugieren que individuos con un diagnóstico reciente de diabetes sin otras enfermedades se benefician de un tratamiento intensivo precoz, permaneciendo este efecto positivo incluso años después. Esto se atribuye a la posible existencia de una memoria metabólica10 que consistiría en que la hiperglucemia transitoria podría inducir una activación prolongada de cambios epigenéticos. Se produciría una alteración de la función mitocondrial mediante glicación proteica que sería un fenómeno irreversible.

Estudios más recientes que se publicaron en 2008; Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group (ACCORD)11, el Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)12 y el ADVANCE13 mostraron que esfuerzos terapéuticos vigorosos aplicados demasiado tarde (los pacientes eran individuos con diabetes establecida y alto riesgo de evento cardiovascular) pueden tener un beneficio a corto plazo limitado (no se pudo demostrar reducción significativa de los end points cardiovasculares) e incluso causar algo de daño11. La causa del riesgo que acompañaba al tratamiento intensivo permanece incierta, aunque la ganancia de peso y la hipoglucemia son candidatas obvias.

Por tanto, el objetivo de HbA1c debe ser individualizado y revisado periódicamente, teniendo en cuenta beneficios, seguridad y tolerabilidad.

Existe también controversia en cuanto a los niveles de glucosa capilar deseables. Mientras la American Diabetes Association (ADA) y la European Association for the Study of Diabetes (EASD) recomiendan alcanzar valores de glucemia en ayunas y preprandial entre 70 y 130mg/dl y 2 horas postprandial entre 70 y 180mg/dl, la American Association ofClinical Endocrinologists (AACE/ ACE) considera entre 70 y 110mg/ dl y entre 70 y 140mg/dl respectivamente14,15.

Existe evidencia suficiente en la literatura acerca de la efectividad del tratamiento nutricional y la actividad física en la prevención y manejo de la diabetes tipo 2. Diferentes estudios han comunicado descensos en la HbA1c entre el 1–2%, dependiendo de la duración de la diabetes y el nivel de control glucémico16. En el UKPDS17 la intervención inicial nutricional fue muy efectiva en el descenso de los niveles de glucemia tras el diagnóstico, y algunos pacientes fueron capaces de mantener un buen control glucémico durante muchos años, sólo con modificaciones nutricionales. El principal problema es que la modificación del estilo de vida es difícil de mantener a largo plazo.

Se debe aconsejar al paciente incrementar el consumo de frutas enteras y verduras, frutos secos, pescado azul y fibra, y reducir el consumo de grasa saturada y trans, así como alimentos con carga glucémica elevada. El consumo de café se ha demostrado que puede ser beneficioso para reducir la aparición de diabetes. En cuanto al alcohol, aunque en dosis bajas es saludable, no se debe recomendar su consumo, si el paciente no lo tomaba previamente.

El estudio Look AHEAD es un ensayo clínico que ha demostrado que una intervención intensiva sobre el estilo de vida y la pérdida de peso consigue una reducción significativa de HbA1c y de varios factores de riesgo cardiovascular que se mantienen en el tiempo al menos durante 4 años18.

En un estudio español realizado en sujetos de elevado riesgo se demostró que una dieta mediterránea era capaz de reducir la incidencia de diabetes aún en ausencia de pérdida de peso en un 52%, comparado con el grupo control de dieta baja en grasas19.

Nuestro propio grupo ha elaborado un cuestionario que reúne una serie de 16 ítems sobre actividad física y ejercicio (tabla 2), recogidos en orden de importancia, que se le da a cada uno de los hábitos para su modificación. A cada ítem del cuestionario se le asigna una puntuación de 1 si la recomendación beneficiosa se realiza de forma regular, -1 si no se lleva a cabo y 0 si se realizan ingestas intermedias o ejercicio intermedio entre individuos saludables y no saludables. El cuestionario se diseñó en base a las recomendaciones nutricionales de la ADA20, adaptado a la población española y previamente validado21. Esta herramienta es útil para programar estrategias con el fin de mejorar el estilo de vida de las personas en riesgo y con diabetes tipo 2. El cuestionario se completa con 6 ítems que evalúan la frecuencia de consumos de alimentos que no tienen una evidencia definitiva o son neutros, para recomendar de forma alternativa su consumo en sustitución de alimentos cuyo consumo es desfavorable, y también para diferenciar el consumo de los alimentos más desfavorables (carnes procesadas) dentro de las carnes rojas o grasas, para limitar su consumo específico.

Asimismo, la realización de ejercicio físico es una parte primordial para un buen control metabólico. Pérdidas de peso modestas, entre un 5 y un 10% ya suponen una mejoría en el control glucémico. Antes de recomendar la realización de un tipo de ejercicio físico se debe evaluar al paciente para descartar enfermedad coronaria. En pacientes de elevado riesgo hay que comenzar con ejercicio de baja intensidad durante cortos periodos de tiempo e ir incrementándolo de forma paulatina. Hay que tener cuidado si existe hipertensión no controlada, neuropatía autonómica grave, neuropatía periférica, lesiones en los pies o retinopatía proliferativa. Un ejercicio muy vigoroso podría aumentar el riesgo de hemorragia vítrea o desprendimiento de retina en pacientes con retinopatía.

Se aconseja realizar al menos 150 minutos a la semana de ejercicio aeróbico de intensidad moderada, repartidos en 3 días por semana. Para que sea beneficioso no debe estar más de 2 días sin realizar ejercicio22 Asimismo, el ejercicio de resistencia realizado al menos 2 veces por semana mejora la sensibilidad a la insulina en pacientes diabéticos mayores igual o más que el ejercicio aeróbico, independientemente de los cambios en el peso22–24 Pacientes mayores o con alguna discapacidad deben mantenerse lo más activos físicamente que les sea posible.

El tratamiento se iniciará habitualmente con un fármaco, que si no existe intolerancia o contraindicación será metformina. Tanto la ADA como la EASD14 abogan por el inicio conjunto de metformina y modificaciones del estilo de vida desde el diagnóstico de diabetes, excepto si existe contraindicación para el uso de la misma. Esta recomendación se basa en los efectos favorables de metformina sobre el peso, bajo riesgo de hipoglucemia y un posible efecto beneficioso sobre eventos cardiovasculares, aunque los datos en este aspecto no son consistentes. Es importante monitorizar la intolerancia gastrointestinal y la función renal. Se aconseja no utilizar metformina en caso de aclaramiento inferior a 60ml/minuto, aunque las guías NICE25 son menos restrictivas en este aspecto, aconsejando una titulación de dosis si el aclaramiento es menor de 45ml/minuto y no utilizarlo sólo en caso de que exista insuficiencia renal grave (filtrado glomerular inferior a 30ml/minuto). Se debe empezar con dosis pequeñas de medio comprimido de 850mg diario e ir aumentado de forma progresiva cada 4–5 días hasta llegar a una dosis de 850mg 2 o 3 veces al día. Si no se consigue el objetivo se requiere una intensificación del tratamiento. Un metaanálisis sugiere que la mayoría de las combinaciones de dos fármacos descendía la HbA1c en un porcentaje similar (en torno a un 1%)26. No hubo datos concluyentes acerca de la efectividad de los diferentes grupos de antidiabéticos orales (ADO) en cuanto a mortalidad cardiovascular o de prevención de eventos a nivel microvascular. No existen consensos ni estudios comparativos que se decanten claramente por una combinación de fármacos a la hora de elegir un segundo escalón26 y, por tanto, los algoritmos no podrán estar basados en la evidencia. La elección de un segundo fármaco debe hacerse con carácter individual y dependerá del riesgo de inducir hipoglucemias, de la influencia en el peso corporal, del impacto preferente sobre la glucemia basal o prandial, de las complicaciones o patologías asociadas que presente el paciente y del riesgo de efectos adversos relacionados con el fármaco5,27.

Se dispone de una amplia variedad de fármacos: sulfonilureas (SU), glinidas, tiazolidindionas, inhibidores de la dipeptildipeptidasa tipo 4 (IDPP4), análogos de péptido glucagón like (GLP) 1, inhibidores de las alfa glucosidasas y análogos de dopamina como la bromocriptina y glucosúricos (estos dos últimos de uso muy limitado en EE. UU. y todavía no aprobados en Europa para el tratamiento de la diabetes). Todavía se encuentran en vías de estudio fármacos glucosúricos que actúan como inhibidores selectivos del cotransportador sodio-glucosa en el túbulo renal proximal. En la tabla 3 se detallan las características y dosificación de cada uno de los antidiabéticos, que puede resultar de ayuda a la hora de elegir un fármaco como segundo escalón, y pueden guiar la individualización del tratamiento.

La Sociedad Española de Diabetes (SED) en un consenso elaborado en 2010 propone en determinados casos (si la Hba1c es mayor del 8,5%) iniciar el tratamiento con dos fármacos en el momento del diagnóstico si se considera que es poco probable que un solo fármaco logre los objetivos de glucosa deseados27.

Las SU presentan las desventajas de la posibilidad de hipoglucemia, ganancia de peso e incluso algunos estudios indican que podrían inducir el fallo secundario de la célula beta antes que la metformina o las glitazonas28. Dado que la hipoglucemia puede exacerbar la isquemia miocárdica y causar arritmias, es aconsejable evitar fármacos que predispongan más a la hipoglucemia en pacientes con isquemia coronaria. Las glinidas tienen un perfil similar, aunque con acción principalmente postprandial.

Los IDPP4 resultan una alternativa atractiva para su utilización como primer escalón en caso de intolerancia a metformina, ya que prácticamente no presentan riesgo de hipoglucemia, son neutras con respecto al peso y su tolerancia es buena27. Es necesario reducir la dosis en los casos de enfermedad renal avanzada, excepto para linagliptina que se elimina por vía enterohepática.

Los agonistas de GLP 1 son fármacos de administración subcutánea, cuya principal ventaja es que son capaces de conseguir una pérdida de peso mantenida en un porcentaje importante de pacientes, e incluso algunos estudios han sugerido descensos discretos en la tensión arterial y mejoría en el perfil lipídico29. Por tanto, son una opción atractiva en pacientes con obesidad que no consiguen ninguna pérdida de peso con dieta y ejercicio. Exenatide está contraindicado en estadios con aclaramientos menores a 30ml/minuto.Todavía no existen datos con liraglutide, aunque parece que no requiere función renal para su aclaramiento.

El perfil de seguridad de los nuevos grupos farmacológicos, como los inhibidores DPP4 y análogos de GLP 1, todavía requieren de estudios observacionales a largo plazo.

En la enfermedad hepática avanzada, los secretagogos deberían evitarse por mayor riesgo de hipoglucemia. En la enfermedad hepática leve, las incretinas pueden prescribirse, excepto si hay historia previa de pancreatitis. En pacientes con insuficiencia hepática es preferible el tratamiento con insulina.

Los efectos secundarios de las tiazolidindionas y dudas con respecto a su seguridad han llevado a una disminución en su utilización y retirada de rosiglitazona en Europa a finales del 2010. Los efectos adversos más comunes de rosiglitazona eran la ganancia de peso y la retención de líquidos, que puede ocasionar un edema periférico e insuficiencia cardiaca congestiva. Se ha observado un incremento de fractura, especialmente en las mujeres. La pioglitazona no se ha asociado con un incremento del riesgo cardiovascular, y el estudio PROactive detectó una reducción modesta de eventos cardiovasculares mayores en pacientes con enfermedad macro-vascular establecida30. Pero recientemente se ha descrito que pacientes tratados con pioglitazona durante más de un año podrían tener un mayor riesgo de cáncer de vejiga31.

En las figuras 1 y 2 se muestran algoritmos para intentar la prescripción de un segundo fármaco en función de los niveles de glucosa pre y postprandial capilar, ya que pensamos que se trata de una forma mejor de ajuste que la basada únicamente en las cifras de HbA1c que es empírica, y coloca al segundo fármaco en función de la experiencia del médico o su precio.

Fig. 1.

Algoritmo de decisión en función de la glucosa capilar en ayunas. IMC: índice de masa corporal.

(0,15MB).

Adaptada de Durán A, et al35.

Fig. 2.

Algoritmos de decisión en función de la glucosa capilar postprandial. IMC: índice de masa corporal; Su: sulfonilurea.

(0,16MB).

Adaptada de Durán A, et al35.

Por último, si no se consigue el grado de control deseable, será necesaria la insulinización o la adición de triple terapia, en cualquier caso individualizada al paciente. Debido a la pérdida progresiva de células beta, especialmente en diabetes de muchos años de evolución, en pacientes con 2 fármacos y con HbA1c mayores de 8,5% estaría indicado añadir insulina, ya que probablemente la adición de un tercer fármaco será insuficiente para lograr objetivos.

El primer paso sería la adición de una insulina basal (NPH), glargina o detemir, en dosis de 0,1–0,2 U/kg de peso, o si presenta mayor hiperglucemia a 0,3–0,4 U/kg peso. Todas las insulinas se asocian con ganancia de peso. Las dos primeras se asocian de forma modesta con algo menos de hipoglucemia nocturna y detemir con menor ganancia de peso. No se debe caer en la inercia a la hora de la modificación del tratamiento y retrasar innecesariamente el inicio de la insulinización. Se puede continuar con metformina, y si la única insulina utilizada es basal también se pueden mantener otros fármacos orales de acción sobre la glucemia postprandial. Algún estudio ha demostrado una menor ganancia de peso cuando se mantiene metformina en pacientes con insulinización basal32. El tratamiento insulínico debería ser diseñado de forma individual para el paciente y acoplar la insulina a sus hábitos de dieta y ejercicio, según los datos de monitorización de glucosa capilar, realizándose la intensificación en la insulinoterapia según las necesidades.

Si el paciente se presenta con síntomas importantes de hiperglucemia o tuviera cifras muy elevadas de glucosa, 300-350mg/dl o cifras de HbA1c entre 10 y 12% se recomienda iniciar un tratamiento con insulina en un primer momento. Esto es obligatorio si existe cetonuria o clínica catabólica.

La educación en el paciente diabético es una pieza fundamental para un buen control metabólico, que se debe realizar de forma continuada por el equipo diabetológico. Ha cambiado desde una aproximación más teórica a otro modelo que persigue proporcionar al paciente diabético los recursos suficientes para tomar decisiones propias. Si esto se lleva a cabo de forma adecuada, se ha demostrado en diversos estudios un mejor control glucémico, del peso y perfil lipídico, especialmente a corto plazo33.

La monitorización capilar de glucosa (MCG) está ampliamente aceptada como una parte integral del manejo autónomo del paciente en tratamiento con insulina. Sin embargo, existe controversia sobre su utilización en pacientes en tratamiento con dieta, ejercicio y/o fármacos orales.

Existen datos a favor del beneficio de la MCG en pacientes sin insulina. En una revisión sistemática de más de 3.200 pacientes se asoció a una reducción significativa en la HbA1c. Este efecto tendía a ser mayor en pacientes con pobre control glucémico. Además, se asoció con una mayor detección de hipoglucemia leve y moderada34.

La MCG debería ser considerada como una parte integral del tratamiento de los pacientes desde el momento del diagnóstico, ya que le permiten adaptar su estilo de vida de una forma más efectiva para obtener un buen control glucémico (una herramienta educativa), así como detectar hipoglucemias. En un estudio publicado por nuestro grupo35 se demostró que la MCG mejoraba el control glucémico en pacientes con reciente diagnóstico de diabetes, conseguía mayores tasas de regresión de diabetes y tenía como resultado una mayor adherencia a las recomendaciones nutricionales saludables. Además, sirve de ayuda para la selección del tratamiento más adecuado, para el control de glucosa pre o postprandial según corresponda y para realizar un ajuste de dosis de una forma más precoz que basándose en la HbA1c. La HbA1c traduce un riesgo cardiovascular pero no provee de información en tiempo real y no puede ser utilizada para adaptar el tratamiento a las oscilaciones de la glucosa.

Por otro lado, la variabilidad glucémica representa un riesgo cardiovascular independiente36,37, y la MCG permite monitorizar las excursiones glucémicas minimizándolas.

La frecuencia óptima de la monitorización capilar tampoco está establecida. En el momento del diagnóstico o tras una modificación en el tratamiento se aconseja realizar al menos un perfil de 6 puntos (pre y postcomidas) cada 3 días y, posteriormente, un perfil completo cada 2 semanas en caso de pacientes con fármacos orales. Si la realizan con menos frecuencia de la anteriormente citada, se debe medir por parejas (pre y postprandial) en relación con cada comida que se quiera monitorizar, de forma escalonada, para que aporte información útil.

En los pacientes con insulina basal o premezclada están indicadas entre 2-4 determinaciones cada día.

Para personas con un régimen intensivo bolo-basal se recomiendan entre 4-8 determinaciones diarias y especialmente preprandial y antes de dormir. Las determinaciones postprandiales se deberían realizar entre 7 y 10 a la semana y una determinación nocturna una vez por semana38.

El bienestar psicológico es un objetivo importante en el cuidado de la diabetes. Se debería explorar la situación social y las creencias del paciente. En un medio con los suficientes recursos económicos el equipo debería ser entrenado en técnicas de comunicación y motivación para que fueran capaces de establecer una comunicación sin juicios. En un metaanálisis la presencia de diabetes suponía el doble de riesgo para desarrollar depresión con respecto a la población general39.

La cirugía bariátrica puede ser considerada como una opción para adultos con índice de masa corporal (IMC) igual o superior a 35kg/m2 y diabetes tipo 2, especialmente si presenta otras comorbilidades y la diabetes es difícil de controlar a pesar del tratamiento farmacológico adecuado. Necesitan un seguimiento de por vida para detectar la aparición de osteoporosis y deficiencias de vitaminas y minerales. Algún estudio ha mostrado beneficio en el IMC entre 30 y 35kg/m2 cuando la diabetes no puede ser bien controlada con tratamiento médico óptimo y especialmente en presencia de factores mayores de riesgo cardiovascular, pero todavía no existen datos suficientes para recomendarlo. Las tasas de remisión de diabetes parece que son menores en las técnicas restrictivas que en las derivativas. Además, se ha postulado que los procesos de bypass intestinal pueden tener efectos beneficiosos sobre la glucemia, independiente de la pérdida de peso y quizá en relación con el eje incretínico40.

• 1.

  Los datos comparativos entre fármacos orales son escasos y no permiten la elaboración de algoritmos terapéuticos basados en la evidencia. Dado que nuevos fármacos han sido introducidos en el tratamiento de la diabetes tipo 2, su beneficio y seguridad debe ser demostrado en estudios a largo plazo.

• 2.

  Es necesario realizar estudios acerca de la durabilidad del control glucémico, que sería equiparable a evaluar el potencial para la conservación de células beta de los diferentes fármacos. Algunas evidencias sugieren que la función de la célula beta puede conservarse mejor tras un tratamiento inicial intensivo con insulina para el control de la diabetes tipo 2, seguido de una terapia oral, frente al tratamiento oral únicamente41. Un extenso estudio está en marcha para estudiar el efecto de la utilización de una insulina basal de forma precoz en pacientes diabéticos tipo 2 con alto riesgo cardiovascular, la mayoría de los cuales ya han tenido un evento cardiovascular. Se trata del estudio Origin (The Outcome Reduction with an Initial Glargine Intervention) que ha reclutado más de 12.500 pacientes con diabetes tipo 2 tratados con un cambio en el estilo de vida con o sin un agente oral. Los resultados de este estudio tienen el potencial de definir los riesgos y beneficios del uso precoz de insulina basal en pacientes con alto riesgo cardiovascular. Dicho estudio ha demostrado ser eficaz para controlar la glucemia y el peso corporal sin inducir efectos indeseables cardiovasculares.

• 3.

  Es necesario utilizar dianas terapéuticas sobre el peso corporal y los perímetros de cintura adaptado a las poblaciones locales42.

• 4.

  La farmacogenética podría guiar la toma de decisiones en el futuro, basándose en diversos predictores de respuesta y susceptibilidad a efectos adversos.

• 5.

  La Federación Internacional de Diabetes (IDF) reconoce diferentes estrategias de tratamiento de la diabetes tipo 2 adaptado a los niveles de desarrollo del sistema sanitario donde reciben asistencia los pacientes con diabetes tipo 243.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.