PUNTOS CLAVE
Enfermedad celíaca. La enfermedad celíaca se define como un trastorno crónico de malabsorción intestinal causado por la ingestión del gluten proveniente de los cereales de la dieta (trigo, centeno, cebada, avena) en individuos genéticamente predispuestos, probablemente debido a una respuesta inmunitaria patológica• La biopsia intestinal constituye el patrón oro en el diagnóstico de la enfermedad celíaca• La determinación de autoanticuerpos anti-endomisio y anti-transglutaminasa son útiles en el diagnóstico de casos dudosos, sintomatología inespecífica, formas atípicas o en el estudio de enfermedades asociadas• La dieta exenta de gluten de por vida es el tratamiento fundamental de la enfermedad celíaca. El seguimiento dietético estricto produce mejoría sintomática, corrección de las alteraciones analíticas y desaparición de las lesiones histológicas.
Enfermedad de Whipple. La enfermedad de Whipple es una enfermedad infecciosa producida por la actinobacteria Tropheryma whippelii. La biopsia intestinal puede ser diagnóstica, al mostrar macrófagos PAS + en la lámina propia intestinal• El tratamiento se basa en regímenes prolongados de antibióticos.
Sobrecrecimiento bacteriano. El sobrecrecimiento bacteriano consiste en una proliferación bacteriana anómala en los tramos proximales del intestino delgado en el cual el tratamiento antibiótico puede ser resolutivo.
Intolerancia a hidratos de carbono. La intolerancia a la lactosa es la de mayor significado clínico, y se debe habitualmente a una deficiencia adquirida de lactasa de comienzo tardío.
Formas infrecuentes. La abetalipoproteinemia, la linfangiectasia intestinal, el esprue tropical, la enteritis eosinofílica y la enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado constituyen formas infrecuentes de afectación intestinal primaria en el adulto.
Introducción
El conjunto de signos y síntomas que definen el síndrome de malabsorción forma parte del cuadro clínico en numerosas entidades nosológicas. Habitualmente las consecuencias derivadas de la absorción defectuosa de nutrientes adquieren protagonismo en cuanto a la forma de presentación clínica, pero no se debe olvidar que en otras enfermedades el síndrome de malabsorción es sólo un componente más, incluso minoritario, de un cuadro clínico más complejo o sistémico.
A continuación se describen las principales enfermedades del adulto que cursan con afectación primaria del intestino delgado.
Enfermedad celíaca
La enfermedad celíaca (EC), esprue celíaco o enteropatía sensible al gluten se define como una enfermedad intestinal inducida por la ingestión de gluten en individuos genéticamente predispuestos. Se caracteriza por: a) atrofia vellositaria de intensidad variable, con predominio en los tramos proximales del intestino delgado, b) síndrome de malabsorción, c) mejoría clínica y regresión histológica de las lesiones tras la exclusión del gluten contenido en ciertos cereales de la dieta, y d) empeoramiento clínico y reaparición de las lesiones histológicas tras la reintroducción del gluten1.
Etiopatogenia
La etiopatogenia de la EC se basa en la conjunción de factores ambientales y factores genéticos. Se ha demostrado que las harinas de ciertos cereales (trigo, centeno, cebada, avena) desempeñan un papel fundamental en la producción de las lesiones propias de esta enfermedad. La fracción tóxica de estas harinas reside en un grupo heterogéneo de proteínas conocido como gluten, concretamente en las prolaminas (gliadinas, secalinas, hordeínas, aveninas), que constituyen la fracción del gluten soluble en alcohol. Las prolaminas son capaces de inducir lesiones intestinales en individuos predispuestos, pero no en sujetos sanos, lo que sugiere que el gluten no es tóxico per se para la mucosa intestinal. La fracción comprendida entre los aminoácidos 31 a 49, o péptido A, de la α-gliadina se ha implicado en la enterotoxicidad2.
Una hipótesis etiopatogénica interesante emana del hecho de que un derivado de la gliadina comparte una secuencia homóloga de aminoácidos con la proteína E1b del adenovirus serotipo 12. Además, el 90% de los celíacos presenta evidencia de infección por este adenovirus, frente al 17% de la población general3. Recientemente se ha sugerido que el tabaco podría ejercer un papel protector4.
Para la expresión de esta enfermedad es necesario, además del gluten, la concurrencia de factores genéticos. La EC está ligada a los genes de HLA clase II. El HLA DQ2 se presenta en el 95% de los pacientes celíacos, mientras que el DQ8 se encuentra en el restante 5%. Existe una asociación con los haplotipos de susceptibilidad HLA DR3 o DR5/DR7, de tal forma que los celíacos con DR3 o DR5/DR7 expresan la misma molécula DQ, concretamente el heterodímero DQA α·1*0501, β1*0201, que está presente en el 82%-99% de los enfermos frente al 25% de la población general. Por otra parte, se ha observado una prevalencia mayor de EC entre los familiares de primer grado de pacientes celíacos (8%-12%), en hermanos con identidad HLA (30%) y en gemelos univitelinos (70%). Sin embargo, hasta el 25% de la población sana de Europa septentrional es portadora del HLA DQ2, lo que indicaría que deben existir otros factores genéticos implicados.
Otras hipótesis incluyen la existencia de un déficit enzimático, todavía no identificado, y la teoría inmunitaria, basada en la demostrada asociación de la EC con otras enfermedades de base inmunológica. Recientemente se ha identificado la transglutaminasa tisular como el autoantígeno más importante de la EC5. La hipótesis patogénica actual de la EC se basa en la existencia de una respuesta inmune patológica, en la que la transglutaminasa produciría, tras su reacción con la gliadina, nuevos determinantes antigénicos o neoepítopos. En sujetos genéticamente predispuestos (HLA DQ2 o DQ8), estos determinantes serían procesados por células presentadoras de antígeno, con la consiguiente activación de los linfocitos T CD4 de la lámina propia intestinal los cuales, por medio de linfoquinas, producirían la respuesta inmunitaria responsable de la característica lesión tisular6.
Epidemiología
La prevalencia de la EC es muy variable. En España se ha descrito una prevalencia de 14 por 100.000 habitantes, referido a formas sintomáticas de EC7. Existe un ligero predominio femenino (2:1). Puede aparecer a cualquier edad, con un pico de máxima incidencia entre los 9 meses y los 3 años, dependiendo de la edad de introducción del gluten en la dieta. En los adultos, el pico de incidencia se sitúa en la tercera y cuarta décadas de la vida.
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones clínicas de la EC dependen de la edad, de la presencia de patología extraintestinal, y de la duración y la extensión de la enfermedad. En el adulto, cuando la lesión es difusa, se manifiesta como un síndrome de malabsorción florido, pero también existen formas mono- o paucisintomáticas (incluso sin sintomatología digestiva) cuando las lesiones se limitan a los tramos proximales del intestino delgado. La diarrea con esteatorrea, la pérdida de peso y la astenia contituyen la tríada clínica característica. La diarrea profusa es infrecuente, así como el dolor abdominal. Es posible incluso la ausencia de alteraciones del hábito intestinal o la aparición de estreñimiento (tabla 1). Es frecuente la existencia de intolerancia a la lactosa por la disminución de la actividad hidrolítica de las disacaridasas del ribete en cepillo de los enterocitos.
La EC puede adoptar una forma de presentación atípica, y no es infrecuente que se diagnostique en sujetos remitidos para estudio de anemia ferropénica refractaria a ferroterapia oral, talla baja, alopecia, estomatitis aftosa recidivante, hipoplasia del esmalte dentario, infertilidad y abortos de repetición, menopausia precoz, esteatosis hepática, osteoporosis, epilepsia, flatulencia y dolor abdominal recurrente8.
El comienzo de la EC puede ser agudo, a menudo precipitado por algún factor intercurrente (fármacos, gastrectomía, embarazo, infección intestinal) o, más habitualmente, insidioso. La EC puede cursar durante años de forma asintomática (EC silente), situación que se observa habitualmente en familiares de primer grado de celíacos. En el otro extremo, la crisis celíaca supone una forma grave de la enfermedad en ausencia de tratamiento, caracterizada por diarrea profusa, distensión abdominal, pérdida de peso, deshidratación hipotónica, acidosis metabólica, hipopotasemia y edemas por hipoalbuminemia9.
La EC se asocia a numerosas enfermedades, la mayoría de base inmunológica. La dermatitis herpetiforme aparece en el 2%-5% de los celíacos y se caracteriza por una erupción cutánea pruriginosa y ampollosa de localización preferente en rodillas, codos, espalda y nalgas. La confirmación diagnóstica se basa en la biopsia cutánea, que muestra un depósito de IgA granular en la unión dermo-epidérmica. En la mayoría de los pacientes con dermatitis herpetiforme se observan lesiones de EC en la biopsia intestinal, las cuales regresan tras la instauración de dieta sin gluten10. Existe también una asociación entre la diabetes mellitus y la EC. Se estima que la prevalencia de diabetes tipo 1 en la EC es del 6%-8%11. Se ha observado una mayor prevalencia de cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria y hepatitis crónica en celíacos, aunque sólo se ha demostrado una asociación estadísticamente significativa con la cirrosis biliar primaria. El 50% de los celíacos que incumplen la dieta presenta elevación de las transaminasas, mientras que la frecuencia de EC en pacientes con hipertransaminasemia persistente de etiología desconocida o criptogénica es del 9%, con normalización de los valores de transaminasas con dieta sin gluten12,13. Las enfermedades con asociación demostrada o posible con la EC se reseñan en a tabla 2.
Diagnóstico
El tránsito baritado muestra dilatación de asas intestinales, floculación y fragmentación del contraste y niveles hidroaéreos en bipedestación (fig. 1). En casos avanzados, las asas adoptan una morfología tubular, con contornos lisos debido a la atrofia de los pliegues14. Estos hallazgos son totalmente inespecíficos, e incluso el estudio radiológico puede ser normal en pacientes con EC activa; sin embargo, es necesario para descartar otras causas de malabsorción y para el diagnóstico de complicaciones intestinales de la EC. Asimismo, las pruebas de malabsorción en la EC sólo reflejarán la existencia de una alteración de la integridad mucosa.
Fig. 1. Tránsito intestital baritado por enteroclisis, en el que se observa dilatación difusa de las asas de intestino delgado con aplanamiento de los pliegues, floculación y fragmentación de la columna de contraste. La biopsia intestinal fue compatible con enfermedad celíaca.
El diagnóstico de EC se basa en los hallazgos histológicos de la biopsia intestinal, en forma de atrofia vellositaria total o subtotal, hiperplasia de criptas, epitelio de morfología cuboidal, presencia de infiltrado inflamatorio en la lámina propia compuesto por células plasmáticas, linfocitos y eosinófilos, y aumento de los linfocitos intraepiteliales (fig. 2). Sin embargo, para el diagnóstico definitivo se requiere la demostración histológica inicial de la lesión (nunca se debe iniciar dieta sin gluten sin la realización previa de una biopsia intestinal), la mejoría o desaparición tras la dieta sin gluten y la reaparición de la lesión al reintroducir el gluten en la dieta. Desde 1990 este último criterio no es necesario para el diagnóstico de EC15.
Fig. 2. Biopsia intestinal en la enfermedad celíaca. Se observa atrofia vellositaria, alteraciones epiteliales (aplanamiento y descamación de los enterocitos) e hipercelularidad de la lámina propia (Hematoxilina-Eosina, 100x).
Dado que el diagnóstico es básicamente histológico, las pruebas serológicas para la detección de autoanticuerpos no son imprescindibles, pero son útiles en los enfermos con síntomas inespecíficos o en la investigación de enfermedades asociadas o de formas atípicas de la EC. Los anticuerpos anti-reticulina son específicos pero poco sensibles. Los antigliadina pueden ser de tipo IgG e IgA; los primeros son más sensibles, pero menos específicos. Un 2%-3% de los celíacos presenta un déficit selectivo de IgA, por lo que los anticuerpos antigliadina IgA serán, en este caso, siempre negativos. Además, se han observado anticuerpos anti-gliadina IgA en la enfermedad de Crohn, enteritis eosinofílica, esprue tropicial, nefropatía IgA, intolerancia a leche de vaca e incluso en personas sanas. Los anticuerpos antiendomisio son más sensibles y específicos que los anti-gliadina, pero a expensas de un mayor coste. Recientemente se han desarrollado las pruebas para detección de anticuerpos antitransglutaminasa, más sencillos y baratos que los anti-endomisio y con prestaciones similares o incluso superiores16.
Complicaciones
En la EC existe un 5%-15% de prevalencia de lesiones malignas, concretamente linfomas no Hodgkin, carcinomas epiteliales (esófago, faringe y boca) y adenocarcinomas de intestino delgado17. La prevalencia de linfomas es del 5%-6%, unas 40-100 veces superior a la de la población general. En la mayoría de los casos se trata de linfomas de células T, de localización preferente en el ángulo de Treitz y en la primera asa yeyunal. Suele afectar a pacientes en la sexta década de la vida, y su forma de presentación es en forma de diarrea, astenia y pérdida de peso, similar a la de la EC. En fases avanzadas puede aparecer fiebre, adenopatías, hepatoesplenomeglia, ascitis y masas abdominales. De forma poco frecuente puede complicarse con hemorragia, perforación u obstrucción. El diagnóstico se puede establecer mediante tránsito baritado y biopsias intestinales, aunque en ocasiones es necesaria la laparotomía.
La yeyuno-ileítis ulcerativa es una complicación grave e infrecuente de la EC, caracterizada por la presencia de múltiples úlceras intestinales. Estas úlceras pueden complicarse con hemorragia, perforación o estenosis debido a la fibrosis periulcerosa. En caso de estenosis, hay que plantearse el diagnóstico diferencial con el linfoma. Los síntomas incluyen dolor abdominal, diarrea y pérdida de peso y, junto con el linfoma, debe tenerse en cuenta ante todo deterioro clínico inexplicable en un enfermo celíaco. El diagnóstico es dificil y, ante la necesidad de descartar un linfoma, puede ser necesaria la laparotomía. El tratamiento incluye la resección del segmento afecto. En algunos pacientes son útiles los corticoides. Otras complicaciones de la EC incluyen la hipoesplenia con atrofia esplénica y la ataxia sensorial progresiva8.
Tratamiento
El objetivo del tratamiento es corregir las anomalías clínicas, biológicas e histológicas, así como disminuir el riesgo de desarrollo de complicaciones a largo plazo. El tratamiento fundamental es la dieta exenta de gluten, con exclusión de todos aquellos alimentos que contengan trigo, cebada y centeno. La toxicidad de la avena ha sido recientemente cuestionada18. El maíz, el arroz y la soja pueden ser empleados libremente. La respuesta es rápida y espectacular en el aspecto clínico, pero la negativización de los anticuerpos antigliadina y anti-transglutaminasa no se produce hasta los 6-12 meses. En caso de recaída, las lesiones histológicas son las que reaparecen más precozmente. La dieta sin gluten estricta parece ser superior a la dieta con reducción de gluten, puesto que se ha observado una mayor proporción de linfoma, osteoporosis y déficits nutricionales con esta última19.
La causa más frecuente de recaída es la toma de gluten voluntaria o involuntaria (excipientes de fármacos, alimentos preparados sopas, salsas, cremas, chocolates, helados, mostaza, etc. o contaminación de harina de avena con gluten de trigo). La tasa de incumplimiento de la dieta puede alcanzar hasta el 60%.
La resistencia a la dieta sin gluten se define como la ausencia de respuesta clínica e histológica tras 6 y 12 meses de tratamiento, respectivamente20. Es un hecho infrecuente (5%-10% de los casos) y sus causas incluyen el desarrollo de ulceraciones intestinales, linfoma o adenocarcinoma intestinal. El término de esprue refractario se debe reservar para aquellas situaciones en las que, una vez excluido el linfoma, no hay respuesta clínica ni histológica a la dieta sin gluten estricta y comprobada. Algunos pacientes mejoran con la administración de corticoides e inmunosupresores, como la azatioprina y la ciclosporina, así como con suplementos de zinc o cobre.
La dapsona (o la sulfapiridina en caso de efectos secundarios) constituye, junto con la dieta sin gluten, el tratamiento de elección en la dermatitis herpetiforme.
Enfermedad de Whipple
Aunque la enfermedad de Whipple es una enfermedad sistémica, con afectación de múltiples órganos extradigestivos, su descripción habitual dentro de las enfermedades que producen síndrome de malabsorción se debe a que la mucosa del intestino delgado está prácticamente afectada en todos los casos y a que las lesiones de la misma son específicas, por lo que la biopsia intestinal suele ser diagnóstica.
Etiología y patogenia
Desde su descripción por Whipple en 1907 como lipodistrofia intestinal se ha asociado con una etiología infecciosa. En 1992, por medio de técnicas de amplificación mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR) aplicada al ARN ribosómico bacteriano, se logró identificar y clasificar el germen causante como una actinobacteria denominada Tropheryma whippelii21, de la que recientemente se ha logrado su cultivo en líneas celulares de fibroblastos humanos22.
Determinados fenómenos característicos de la enfermedad de Whipple, como la evolución crónica, la persistencia de bacterias en el interior de los macrófagos, la existencia de linfopenia, las alteraciones en las pruebas cutáneas de hipersensibilidad, la observación de una menor respuesta de los linfocitos a los mitógenos, la inversión del cociente CD4/CD8 en la lámina propia y una menor producción de interferón-γ e interleuquina 12 sugieren la presencia de una alteración del sistema inmunitario. Se desconoce si este fenómeno es primario o consecuencia de la infección bacteriana23.
Epidemiología
Se trata de una enfermedad infrecuente que afecta fundamentalmente a varones (8 ó 9:1) de raza blanca. Puede aparecer a cualquier edad, aunque presenta un pico de máxima incidencia en la cuarta y quinta décadas de la vida.
A pesar de la constatación del origen infeccioso no se ha logrado identificar un patrón epidemiológico característico y se desconoce el mecanismo de transmisión. Se ha descrito una mayor frecuencia del haplotipo HLA-B27 en los pacientes diagnosticados de enfermedad de Whipple24.
Manifestaciones clínicas
El cuadro clínico es de comienzo insidioso. Los síntomas más frecuentes incluyen la pérdida de peso (95% de los casos), diarrea-esteatorrea y síndrome de malabsorción (75%-80%), manifestaciones articulares (75%), dolor abdominal (65%) y fiebre (50%). La artritis es, en muchas ocasiones, el primer síntoma, acompañada de un síndrome general consistente en astenia, anorexia, adelgazamiento y fiebre. La artropatía es de características inflamatorias, no erosiva, migratoria e intermitente, y afecta fundamentalmente a grandes articulaciones de los miembros inferiores, aunque puede hacerlo también a las extremidades superiores y a las pequeñas articulaciones. Las manifestaciones digestivas incluyen las ya mencionadas diarrea con esteatorrea, dolor abdominal y síntomas derivados del trastorno de la absorción de nutrientes, entre los que destacan hiperpigmentación cutánea (44%-50%), pérdida ponderal y de masa muscular y edemas (34%). Estos pacientes pueden presentar también alteraciones neurológicas, oculares, endocrino-metabólicas por afectación hipotalámica, pulmonares, cardiovasculares habitualmente de presentación tardía y hematológicas. Hay que destacar que los síntomas extraintestinales pueden preceder, incluso en varios años, a los síntomas digestivos y a los derivados de la malabsorción. En ocasiones la enfermedad de Whipple se presenta simplemente como una fiebre de origen desconocido25.
Los hallazgos más prevalentes en la exploración fisica son las adenopatías (45%-55%), distensión abdominal y dolor a la palpación (48%), masas abdominales (24%), glositis (22%), hipotensión arterial, soplos cardíacos y ascitis (8%)23. Los síntomas y signos de la enfermedad de Whipple se reseñan en la tabla 3.
Diagnóstico
El diagnóstico debe sospecharse ante un varón con síndrome de malabsorción acompañado de manifestaciones generales y articulares. Los hallazgos de laboratorio y radiológicos son inespecíficos. El tránsito baritado muestra engrosamiento nodular de los pliegues mucosos, más acentuado en duodeno y yeyuno, sugestivo de proceso infiltrativo14. Aunque no es necesaria para el diagnóstico, la tomografa computarizada del abdomen confirma el engrosamiento parietal intestinal y evidencia adenopatías intraabdominales. Al tratarse de una artropatía no erosiva ni deformante, la radiología articular es habitualmente normal.
La endoscopia digestiva en la enfermedad de Whipple, realizada con el fin de obtener biopsias duodenales o como parte del estudio de un síndrome general, dolor abdominal o anemia, muestra una mucosa duodenal de color blanco-amarillento, tapizada por un punteado confluente fino e irregular, más intenso en los surcos y con petequias y erosiones en la cresta de los pliegues. La mucosa es friable y sangra con facilidad al roce del endoscopio o de las pinzas de biopsia. Estos hallazgos son inespecíficos y no son constantes8. No obstante, dada la posibilidad de la distribución parcheada de las lesiones, es preferible la obtención de biopsias dirigidas mediante endoscopia frente a la biopsia intestinal "a ciegas" mediante cápsula.
El diagnóstico de la enfermedad de Whipple se confirma mediante el estudio histopatológico de las biopsias intestinales. Se aprecia un engrosamiento difuso de las vellosidades intestinales, que adoptan un aspecto "en maza" (figs. 3a y 3b), debido a la infiltración de la lámina propia por macrófagos que contienen gránulos PAS+ (fig. 4). Se observa también dilatación y engrosamiento de los linfáticos submucosos. Ocasionalmente pueden observarse granulomas de aspecto seudosarcoideo. Este infiltrado puede hallarse también enfluidos, como ganglios linfáticos, corazón, pulmón, hígado, tejido sinovial, cerebro y líquido cefalorraquídeo. Mediante microscopía electrónica se observan formaciones bacilares en la lámina propia y en el interior de los macrófagos, células plasmáticas, leucocitos polimorfonucleares, células epiteliales y endoteliales. Es interesante destacar que la microscopía electrónica es fundamental en el seguimiento, pues un tratamiento efectivo hará desaparecer los bacilos, mientras que los macrófagos PAS+ pueden persistir durante años24.
Figs. 3a y 3b. Microfotografías correspondientes a biopsia intestinal en la enfermedad de Whipple. Se observa un marcado engrosamiento de las vellosidades intestinales, que adoptan una morfología "en maza", debido a la infiltración de la lámina propia por células inflamatorias (a) correspondientes a macrófagos de aspecto espumoso, junto con dilatación de vasos linfáticos (b) (Hematoxilina-Eosina, 100x y 400x).
Fig. 4. Microfotografía de biopsia de intestino delgado en un paciente con enfermedad de Whipple tras tinción con ácido peryódico de Schiff (PAS). Se observa una intensa positividad en la lámina propia, debido a la tin ción de una glucoproteína en el interior de los macrófagos, que constituye el producto final de la digestión intracelular de Tropheryma whippelii (PAS, 100x).
Los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y afectación intestinal por Mycobacterium avium complex (MAC) pueden presentar diarrea, pérdida de peso e infiltración de la lámina propia intestinal por macrófagos PAS+. La tinción de Ziehl-Neelsen para bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR), al teñir las micobacterias, nos permite diferenciar ambas entidades. Asimismo, los pacientes con VIH e infección por Rhodococcus equii pueden presentar macrófagos PAS+ con cocobacilos grampositivos intracelulares en las biopsias pulmonares. También pueden observarse macrófagos PAS+ en la lámina propia en la infección sistémica por Histoplasma capsulatum, la macroglobulinemia y en la mucosa colorrectal de sujetos sanos. La ausencia de estructuras bacilares descartaría el diagnóstico de enfermedad de Whipple24.
La PCR realizada sobre tejidos y líquidos infectados (mucosa intestinal, ganglios linfáticos, líquido sinovial, líquido pleural, médula ósea, líquido cefalorraquídeo) puede ser útil en el diagnóstico de la enfermedad de Whipple en pacientes con estadios iniciales de la enfermedad, sin afectación intestinal o con formas atípicas, así como en la evaluación de la respuesta terapéutica. El reciente desarrollo de pruebas serológicas de inmunofluorescencia para la detección de anticuerpos específicos frente a T. whippelii constituirá, una vez disponibles, una significativa mejora en el proceso diagnóstico.
Tratamiento
Los pacientes responden favorablemente a tratamientos prolongados con tetraciclina, doxicilina, ampicilina, amoxicilina o penicilina asociadas a estreptomicina, y trimetoprimsulfametoxazol (TMP-SMX). Es fundamental una adecuada elección del antibiótico debido a la alta tasa de recaídas (hasta el 40% en enfermos tratados solamente con tetracilinas)26. Estas recaídas pueden producirse durante el tratamiento, o meses e incluso años después de su finalización. Pueden cursar con o sin participación intestinal y afectan con frecuencia al sistema nervioso central (SNC). Por este motivo, se debe elegir un antibiótico capaz de difundir a través de la barrera hemato-encefálica, para evitar que el SNC se convierta en reservorio del T. whippelii.
La pauta antibiótica recomendada consiste en TMP-SMX (160/800 mg diarios, repartidos en dos tomas por vía oral, durante 1 año) o bien penicilina G-procaína (1,2 millones de U/día por vía intramuscular) más estreptomicina (1 g/día intramuscular) durante 14 días, seguido de TMP-SMX durante 1 año. Si existe hipersensibilidad a TMP-SMX se emplea la combinación de penicilina y estreptomicina seguida de penicilina V ó ampicilina oral durante 1 año. En caso de ausencia de respuesta o recaída, se han empleado ceftriaxona, cefixima, rifampicina y la asociación TMP-SMX con interferón-γ27.
El pronóstico es excelente en caso de respuesta al tratamiento. Transcurrido el mismo debe realizarse una nueva biopsia para comprobar la desaparición de los bacilos. Como se ha comentado previamente, la persistencia de los macrófagos PAS+ no es indicativa de refractariedad al tratamiento. La PCR con cebadores de ARN ribosómico bacteriano es una técnica eficaz en la monitorización de la respuesta terapéutica28. Se ha aconsejado la realización periódica de biopsias duodenales, pues la reaparición de los bacilos intracelulares es un indicador precoz de recidiva.
Esprue tropical
El esprue tropical es una enfermedad endémica en el Caribe, sur de la India y sudeste asiático, donde afecta tanto a la población indígena como a los turistas. Se ha sugerido una etiología infecciosa (bacteriana, vírica o parasitaria), deficiencias vitamínicas (ácido fólico) o un origen nutricional.
Las manifestaciones clínicas incluyen las derivadas del síndrome de malabsorción, aunque puede presentarse en forma de una tríada típica consistente en diarrea, pérdida de peso y ulceración lingual. Estos pacientes suelen presentar esteatorrea.
El diagnóstico debe sospecharse en cualquier caso de malabsorción en una persona que haya vivido en una de las áreas endémicas citadas. La prueba de la D-xilosa es anormal en más del 90% de los casos. Las manifestaciones radiológicas son las típicas del cuadro de malabsorción, sin que se observen signos específicos. La biopsia intestinal muestra un grado variable de ensanchamiento y acortamiento de las vellosidades intestinales, con alargamiento de las criptas. El epitelio adopta una morfología cuboidal, con lámina propia de aspecto normal o con un infiltrado inflamatorio compuesto por linfocitos, células plasmáticas y eosinófilos.
El tratamiento específico consiste en ácido fólico (10 mg/día por vía oral) y tetraciclinas (250 mg/6 horas durante 1-2 meses y a mitad de dosis hasta completar 6 meses)29.
Sobrecrecimiento bacteriano
Etiología y patogenia
En una tercera parte de las personas sanas el intestino delgado proximal es bacteriológicamente estéril. En el resto se pueden hallar lactobacilos, enterococos, aerobios grampositivos y anaerobios facultativos en baja concentración. Una proporción importante de este contenido bacteriano tiene su origen en la flora oral. El intestino delgado distal, por su parte, constituye una zona de transición entre el escaso contenido bacteriano del yeyuno y la elevada concentración de bacterias en la luz del colon. Los factores que determinan el status microbiológico del intestino delgado son la acción del pH ácido gástrico, el peristaltismo intestinal y la secreción de inmunoglobulinas a nivel de la mucosa intestinal30. El mecanismo que más influye en la limitación del crecimiento bacteriano es la motilidad del intestino delgado, por lo que cualquier situación anatómica o funcional en la que se produzca estasis del contenido intestinal puede favorecer la proliferación bacteriana. Las causas principales que pueden originar sobrecrecimiento bacteriano se exponen en 1a tabla 4.
Manifestaciones clínicas
El sobrecrecimiento bacteriano origina malabsorción debido a la desconjugación bacteriana de las sales biliares, lo que conlleva un trastorno de la digestión luminal secundario a una formación defectuosa de las micelas. Ello conduce a un aumento de las pérdidas fecales de grasa. A la esteatorrea se suma una diarrea acuosa debido a la acción osmótica de los productos derivados de la acción bacteriana sobre las sales biliares y los ácidos grasos. En este sentido, se ha demostrado que el ácido desoxicólico produce una estimulación de la adenil-ciclasa, la cual aumenta el contenido colónico de AMP cíclico y la consiguiente inducción de diarrea8. Por otra parte, el consumo de vitamina B12 por parte de las bacterias intestinales puede conducir a un déficit de la misma. Característicamente, se encuentran niveles normales o elevados de ácido fólico en sangre, debido a la producción bacteriana de folato.
Diagnóstico
Las bacterias aisladas en los cultivos de aspirado intestinal no deben sobrepasar las 104 UFC/ml. El cultivo cuantitativo del aspirado intestinal mediante sondaje naso-intestinal es la prueba estándar para el diagnóstico del sobrecrecimiento bacteriano. Aunque se trata de una técnica muy específica, su baja sensibilidad, su complejidad, la necesidad de controles radiológicos de la posición de la sonda y las molestias inducidas al enfermo limitan su utilidad31. Por este motivo, el diagnóstico de sobrecrecimiento bacteriano se basa fundamentalmente en el empleo de pruebas del aliento, como el de hidrógeno con glucosa32, la prueba de ácidos biliares33 o la de la D-xilosa marcada con isótopos estables34. A pesar de su complejidad, la prueba de Schilling puede aplicarse al diagnóstico del sobrecrecimiento bacteriano, debido al hecho de que un resultado previo patológico se normaliza tras el tratamiento con tetraciclinas si el sobrecrecimiento bacteriano es el causante de la malabsorción. La prueba de la D-xilosa puede verse alterada en el sobrecrecimiento bacteriano, ya que las bacterias intestinales consumen esta pentosa. La normalización de la prueba tras el tratamiento antibiótico puede emplearse también como indicativo de sobrecrecimiento bacteriano35. La biopsia intestinal puede mostrar alteraciones inespecíficas, en forma de infiltrado inflamatorio en la lámina propia de carácter reactivo, con vellosidades y enterocitos de características normales.
Tratamiento
El tratamiento del sobrecrecimiento bacteriano debe incluir no sólo la corrección de la malnutrición secundaria al déficit absortivo, sino también el tratamiento, en la medida de lo posible, de la enfermedad subyacente, así como el de la proliferación bacteriana36. Este último se basa en la administración de antibióticos de amplio espectro, concretamente tetraciclinas a dosis de 250-500 mg/6 horas por vía oral, durante 14 días. El metronidazol (250 mg/8 horas por vía oral) constituye una alternativa en los casos de resistencia a tetraciclinas, que puede alcanzar hasta el 50% de los casos. Otros antibióticos propuestos incluyen la amoxicilina-clavulánico (875 mg/12 horas por vía oral durante 10 días), quinolonas y combinaciones de antibióticos37. La resistencia bacteriana y la diarrea inducida por antibióticos (hasta un 10%-20% en los pacientes tratados con tetraciclinas), así como las frecuentes recidivas en caso de persistencia de la anomalía predisponente condicionan que el sobrecrecimiento bacteriano sea, en ocasiones, de dificil manejo35.
Deficiencia de lactasa
Etiología y patogenia
La lactasa es la disacaridasa más comúnmente deficitaria en los trastornos malabsortivos derivados de la disminución en la actividad de las hidrolasas del ribete en cepillo de los enterocitos. La lactasa hidroliza el disacárido lactosa en sus componentes monosacáridos, glucosa y galactosa. En el momento del nacimiento, los niveles enzimáticos de lactasa son elevados; sin embargo, descienden progresivamente al terminar el período de lactancia, por lo que la mayoría de la población adulta presenta una deficiencia de lactasa adquirida o de comienzo tardío. La prevalencia de este déficit presenta una distribución étnica, de tal forma que es más prevalente en asiáticos (100%), indios americanos (95%) y afroamericanos (81%), y menos prevalente en caucásicos estadounidenses (24%), daneses (3%) y holandeses (0%)38. En los grupos étnicos más prevalentes, la deficiencia puede ser manifiesta a edades tan tempranas como los 10 años.
Aparte del déficit constitucional de lactasa, existen varias circunstancias en las que se produce un déficit enzimático secundario debido a una enfermedad de la mucosa del intestino delgado, como la gastroenteritis aguda, desnutrición, alcoholismo crónico, enfermedad celíaca, enfermedad de Crohn, enfermedad de Whipple, enteritis actínica, enteropatía del sida, síndrome de diarrea-malabsorción tropical y resecciones intestinales extensas. La lactasa es la enzima más susceptible a la disminución de la actividad hidrolasa del ribete en cepillo de los enterocitos que se produce en estas enfermedades, y su déficit puede agravar las manifestaciones clínicas y los trastornos de absorción propios de las mismas. La recuperación de la actividad enzimática tras la curación de la enfermedad causal puede tardar semanas o meses, contribuyendo a la sintomatología del llamado síndrome postdisentería39.
Existe un extremadamente raro cuadro de deficiencia de lactosa de origen congénito, que se hereda como un rasgo autosómico recesivo, caracterizado por la presencia de diarrea acuosa e irritabilidad coincidiendo con las primeras tomas de leche40.
Manifestaciones clínicas
El cuadro clínico se deriva básicamente de un aumento anormal del contenido intraluminal del disacárido no absorbido, en este caso, de la lactosa. Los disacáridos en la luz yeyunal originan un aflujo de agua y electrólitos desde el plasma hacia la luz intestinal. En el ciego, la acción bacteriana sobre la lactosa da lugar a la formación de ácido láctico, ácidos grasos y gas. Como consecuencia de todos estos procesos, en estos pacientes se produce una diarrea acuosa ácida, distensión y dolor abdominal, meteorismo, borborigmos y, en los niños, retraso ponderal. Si la diarrea es grave, puede incluso verse afectada la absorción de otros principios inmediatos. No es inhabitual que en los pacientes adultos, al presentar dolor y distensión abdominal, borborigmos y disminución de la consistencia de las deposiciones, se realice el diagnóstico de síndrome de intestino irritable.
Diagnóstico
El diagnóstico puede sospecharse ante la presencia de diarrea acuosa que tiene lugar a los 20-30 minutos de la ingestión de un vaso de leche. Sin embargo, muchos pacientes evitan, consciente o inconscientemente, la ingestión de leche y derivados, por lo que el antecedente de intolerancia a la lactosa no siempre está presente. El pH fecal ácido (< 6) apoya el diagnóstico. La prueba de la tolerancia a la lactosa consiste en la sobrecarga oral mediante la administración de 50 g de lactosa (lo que generalmente produce síntomas), y la posterior medición periódica de los niveles sanguíneos de glucosa. Si existe deficiencia de esta enzima se observará una curva de glucosa aplanada, con un ascenso menor de 20 mg/dl respecto a la glucemia basal. La administración de cantidades equivalentes de glucosa y galactosa produce un aumento normal de la glucemia sin la aparición de síntomas29. La biopsia intestinal muestra una mucosa intestinal normal en los déficits primarios de lactasa. Se puede determinar la actividad de lactasa en las muestras biópsicas. La prueba del aliento del hidrógeno con lactosa se considera como la más fiable en el diagnóstico de esta deficiencia, y ha sustituido prácticamente a las pruebas de tolerancia41. Los criterios diagnósticos del déficit primario de lactasa se reseñan en la tabla 5.
Tratamiento
En cuanto al tratamiento, en la mayoría de los casos es suficiente con una reducción parcial de la leche y derivados de la dieta. Sin embargo, en casos con déficits enzimáticos graves será necesario instaurar una dieta sin lactosa o con leche prehidrolizada industrial. El yogur suele tolerarse bien debido a la presencia de lactasa en los fermentos del yogur, suficientes para digerir hasta el 95% de la lactasa presente en este lactoderivado. Conviene recordar que, si se instaura una dieta sin lactosa estricta, son necesarios suplementos de calcio.
Existen otros infrecuentes déficits de sacaridasas de origen hereditario, cuyas manifestaciones clínicas son similares, salvo que los síntomas se desencadenan tras la ingestión de alimentos que contengan el sacárido no absorbible. Así, el déficit de sacarasa-isomaltasa aparece cuando se introducen en la dieta alimentos endulzados con sacarosa, mientras que el de trehalosa suele manifestarse tras la ingestión de setas.
Síndrome del intestino corto
Etiología y patogenia
El síndrome de intestino corto se deriva de la pérdida anatómica o funcional de una porción significativa del intestino delgado, con el consiguiente trastorno de las funciones digestiva y absortiva del mismo. Se acepta que una pérdida superior al 80% del intestino delgado produce un síndrome de malabsorción clínicamente manifiesto42.
En los adultos, las causas más frecuentes del síndrome de intestino corto son las resecciones intestinales extensas debidas a isquemia mesentérica, enfermedad de Crohn, vólvulos o neoplasias, así como la enteritis actínica.
Manifestaciones clínicas
En el desarrollo, forma de presentación y gravedad de este síndrome influyen factores tales como el segmento anatómico resecado, la extensión de la resección, la presencia o ausencia de una válvula ileocecal indemne, el funcionalismo del tubo digestivo restante y de las glándulas anejas, y la capacidad adaptativa del remanente intestinal. En este sentido, las resecciones ileales son más graves que las yeyunales, debido a la gran capacidad adaptativa del íleon terminal (fenómeno de "yeyunización" del íleon), a los mecanismos específicos de absorción que tienen lugar en el íleon, que no pueden ser realizados en otros segmentos intestinales (absorción de sales biliares y vitamina B12), y al tiempo de tránsito ileal más prolongado8. Por su parte, la resección del íleon, a pesar de la indemnidad del resto del intestino delgado, supone la aparición de un cuadro clínico de malabsorción, no sólo de vitamina B12, sino que, al romperse el círculo enterohepático de las sales biliares se produce un trastorno absortivo de los lípidos debido al fallo en la formación intraluminal de micelas. Ello conduce a la aparición de esteatorrea y diarrea originada por la acción osmótica de los metabolitos de los ácidos grasos no absorbidos. Estos ácidos grasos, por otra parte, se unen al calcio, lo que impide que este mineral se una al ácido oxálico, induciendo su absorción e incrementando la concentración de oxalato a nivel renal, con el consiguiente aumento de la incidencia de litiasis oxálica.
La adaptación del remanente intestinal tras la resección extensa de uno o varios segmentos del intestino delgado conlleva un incremento en la proliferación de los enterocitos, lo que da lugar a que la mucosa intestinal sufra modificaciones morfológicas en forma de vellosidades más altas, criptas más profundas y aumento del grosor parietal del intestino. Si estos fenómenos adaptativos son insuficientes, se produce un síndrome de malabsorción cuyas manifestaciones clínicas dependerán de los factores previamente enunciados pero que, en su forma más grave, da lugar a una malnutrición energético-proteica severa. Esta situación se verá agravada por el hecho de que, de no mantenerse una ingesta oral de alimentos, acaba produciéndose una atrofia vellositaria, aun en pacientes con un balance nutricional adecuado obtenido mediante nutrición parenteral.
Tratamiento
El tratamiento del síndrome del intestino corto es complejo. En el 45% de los pacientes con un remanente intestinal con una longitud inferior a 100 cm será necesaria la nutrición parenteral permanente. La nutrición parenteral, aunque capaz de restaurar el equilibrio nutricional, se asocia con una importante morbilidad -infección del catéter, sepsis, trombosis venosa, colestasis- y con una disminución en la supervivencia (25% de mortalidad a los 5 años) y de la calidad de vida43,44. En casos leves, la esteatorrea y la diarrea osmótica pueden beneficiarse de los suplementos dietéticos con triglicéridos de cadena media y colestiramina (4-16 g/día por vía oral, repartidos en 2-3 tomas), respectivamente.
El trasplante intestinal puede constituirse, en el futuro, como la opción terapéutica más eficaz en los pacientes con síndrome de intestino corto. Actualmente, la morbilidad es alta y los resultados de supervivencia (50% del paciente y 40% del injerto a los 5 años), aunque claramente superior a la esperada en ausencia de tratamiento en un grupo seleccionado de enfermos, deben ser mejorados45.
Abetalipoproteinemia
Se trata de una enfermedad hereditaria, de carácter autosómico recesivo, que se caracteriza por la existencia de un trastorno en la secreción de las lipoproteínas ricas en triglicéridos por parte del intestino delgado (quilomicrones) y del hígado (lipoproteínas de muy baja densidad [VLDL]). El término abetalipoproteinemia hace referencia a la creencia errónea de que la enfermedad se debía a la incapacidad de síntesis de la apoproteína B, necesaria para la formación de los quilomicrones. La identificación de la mutación en la región del ADN que codifica una subunidad de la proteína transportadora de triglicéridos microsomal (MTP) ha permitido conocer la etiopatogenia de esta enfermedad46.
El cuadro clínico incluye las manifestaciones características del síndrome de malabsorción, al que se añade ataxia cerebelosa, acantocitosis y retinitis pigmentaria. Analíticamente, aparte de las alteraciones derivadas del déficit absortivo, destaca la hipolipidemia y la ausencia en sangre de quilomicrones, prebetalipoproteínas y betalipoproteínas. La degeneración espinocerebelosa causante de la ataxia y la retinitis pigmentaria se han atribuido al déficit grave de vitamina E.
La biopsia intestinal muestra vellosidades normales en longitud y altura con enterocitos llenos de gotas de grasa. Habitualmente la lesión es difusa. Debido a la participación del hígado en la síntesis de lipoproteínas, la biopsia hepática puede mostrar esteatosis, generalmente no asociada a fibrosis.
La esteatorrea puede controlarse mediante la sustitución de las grasas neutras de la dieta por triglicéridos de cadena media. La administración de suplementos de vitamina E adquiere especial importancia, ya que se ha sugerido que podría prevenir la aparición o detener la progresión de la retinopatía y las complicaciones neurológicas8.
Enteritis eosinofílica
La gastroenteritis eosinofílica es una enfermedad infrecuente, caracterizada por la infiltración parietal del tubo digestivo por eosinófilos, asociado a eosinofilia periférica. En la mayor parte de los casos se afecta el antro gástrico y el intestino delgado proximal, pero también pueden verse afectados el íleon, el colon, el esófago, e incluso el peritoneo y la vesícula biliar47.
El origen de la gastroenteritis eosinofilica es desconocido, aunque se ha sugerido como mecanismo patogénico un fenómeno de hipersensibilidad por el cual se produciría la activación de los linfocitos T, responsables de la estimulación anormal de los eosinófilos, por parte de antígenos alimentarios, parasitarios o farmacológicos8.
La infiltración eosinofílica puede afectar a cualquiera de las capas de la pared del tubo digestivo. Según la afectación predominante pueden variar las manifestaciones clínicas, lo que ha permitido distinguir tres patrones clínico-patológicos fundamentales:
1. Afectación mucosa (60% de los casos): la sintomatología se caracteriza por dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea y pérdida ponderal. La mitad de los pacientes presentan antecedentes personales o familiares de alergia, así como historia de alergia o intolerancia alimentaria. Sin embargo, es poco frecuente la presencia de atopia o urticaria. Puede cursar con síndrome de malabsorción y enteropatía pierdeproteínas, así como anemia ferropénica secundaria a hemorragias ocultas.
2. Afectación muscular (30%): cursa con estenosis pilórica o síndrome de obstrucción intestinal. Los antecedentes de alergia o intolerancia alimentaria, así como la historia personal o familiar de atopia, son infrecuentes.
3. Afectación serosa (10%): se caracteriza por la presencia de ascitis eosinofílica.
El diagnóstico se establece por la presencia de síntomas gastrointestinales, sobre todo desencadenados por la ingestión de determinados alimentos, la demostración histológica de la infiltración parietal por eosinófilos y eosinofilia periférica (> 500 eosinófilos/μl), en ausencia de infiltración eosinofílica extraintestinal y de infestación por parásitos. El tratamiento consiste en la supresión del fármaco o del alimento o alimentos responsables si son identificables. Si existe la sospecha epidemiológica de infección parasitaria se aconseja tratamiento empírico con mebendazol. En caso de fracaso de las medidas anteriores, están indicados los corticoides, sobre todo en las formas obstructiva y serosa47.
Linfangiectasia intestinal
La linfangiectasia intestinal es secundaria a una alteración en el mecanismo de transporte de la linfa debido a una enfermedad generalizada del sistema linfático. Afecta preferentemente a niños y adultos jóvenes, y se caracteriza por la dilatación de tipo telangiectásico de los vasos linfáticos del mesenterio, serosa, submucosa y mucosa intestinal. Puede tener un origen congénito, debido a un trastorno en el desarrollo de los conductos linfáticos (enfermedad de Waldman), o adquirido, secundario a fibrosis retroperitoneal, insuficiencia cardíaca, pericarditis constrictiva o linfoma intestinal8,29.
Aunque las manifestaciones clínicas pueden ser indistinguibles de cualquier cuadro clínico que curse con malabsorción, en la linfangiectasia intestinal adquieren protagonismo las alteraciones debidas a la enteropatía pierde-proteínas, secundaria a la rotura de los vasos línfáticos. Ello conlleva la aparición de hipoproteinemia e hipoalbuminemia. Clínicamente destaca la presencia de edemas y ascitis, que en casos graves puede alcanzar el grado de anasarca. Las manifestaciones digestivas incluyen diarrea, generalmente en grado leve, dolor abdominal, náuseas y vómitos. Debido al trastorno en la conducción linfática, al edema hipoalbuminémico se puede asociar ascitis quilosa y quilotórax. Analíticamente destaca una reducción marcada de la albúmina y de las inmunoglobulinas A y G. Puede observarse linfopenia en el hemograma. La pérdida de linfocitos e inmunoglobulinas puede favorecer el desarrollo de infecciones8.
La biopsia intestinal puede ser diagnóstica, al mostrar la dilatación característica de los vasos linfáticos de la lámina propia, así como la presencia de macrófagos cargados de lípidos (figs. 5a y 5b). Sin embargo, se trata de una enfermedad en la que la afectación mucosa puede seguir una distribución parcheada, por lo que una biopsia normal no excluye el diagnóstico. Aunque algunos pacientes presentan una leve esteatorrea, habitualmente la prueba de la D-xilosa es normal. De forma común a todos los síndromes que cursan con enteropatía pierde-proteínas, el aclaramiento fecal de alfa1-antitripsina y la prueba de albúmina marcada con 51Cr son anormales en la linfangiectasia intestinal.
Fig. 5a y 5b. Biopsia de intestino delgado correspondiente a una linfangiectasia intestinal, en la que se observa dilatación de los vasos linfáticos de la lámina propia (espacios "vacíos") (a) y la presencia de macrófagos cargados de lípidos (b) (Hematoxilina-Eosina, 100x y 400x).
El tratamiento va dirigido en primer lugar hacia la enfermedad primaria en los casos de linfangiectasia de origen adquirido. No existe tratamiento específico. Se ha recomendado la restricción de grasas (< 30 g/día) con el fin de reducir el flujo de linfa postprandial. Esta dieta debe incluir suplementos de triglicéridos de cadena media, los cuales no precisan del flujo linfático para su absorción29.
Enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado
La enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado (EIPID) se corresponde con un linfoma de células B que afecta de forma difusa a la mucosa intestinal y se caracteriza por la producción de IgA anormales, monoclonales, constituidas por cadenas pesadas αincompletas48.
Las lesiones afectan de forma difusa a la totalidad o a la mayor parte del intestino delgado. Se han establecido tres estadios evolutivos: en el grado A, el infiltrado celular, compuesto por células plasmáticas maduras, está limitado a la mucosa, aunque puede existir afectación de los ganglios mesentéricos. El grado C corresponde a un linfoma inmunoblástico localizado o difuso, mientras que el grado B es intermedio entre los grados A y C. En el grado C puede existir afectación de otras vísceras, regiones ganglionares periféricas y médula ósea40. El grado A se considera hoy como una forma particular de linfoma tipo MALT (mucosa-associated lymphoid tissue).
Suele aparecer en individuos jóvenes, entre 15 y 35 años, con predominio masculino y nivel socioeconómico bajo. Su descripción inicial en países mediterráneos le atribuyó la denominación de "linfoma mediterráneo". Su asociación con clases socio-económicas bajas, con un nivel de higiene insatisfactorio y la práctica desaparición de esta enfermedad en los países en los que se ha dado una mejoría significativa del nivel de vida, ha originado la hipótesis de que una estimulación antigénica temprana y prolongada por parte de bacterias y/o parásitos desempeña un papel importante en la génesis y perpetuación de esta enfermedad. No obstante, no se ha logrado identificar ningún agente específico.
Aunque dependientes de la localización y el estadio, las manifestaciones clínicas incluyen diarrea en grado variable, ocasionalmente profusa, esteatorrea y enteropatía pierde proteínas. Es frecuente la aparición de acropaquias. Se pueden palpar masas abdominales correspondientes a adenopatías o masas tumorales en el grado C. En grados avanzados es posible la aparición de complicaciones debido a obstrucción, invaginación o perforación intestinal.
El tránsito intestinal baritado muestra engrosamiento de los pliegues mucosos, que puede adoptar incluso un aspecto polipoideo. En los grados B y C pueden observarse estenosis, ulceraciones, defectos de repleción e improntas ganglionares48. El diagnóstico se confirma mediante el análisis histológico, inmunohistoquímico y molecular de las biopsias (figs. 6a y 6b). Es fundamental completar el estadiaje mediante endoscopia digestiva alta con biopsias de antro y fundus gástrico, colonoscopia con ileoscopia y biopsias del íleon terminal y tomografa computarizada del abdomen. Las cadenas pesadas αpueden detectarse en suero en la mayoría de los casos49.
Fig. 6. Microfotografías a pequeño (a) y gran aumento (b) correspondientes a una enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado. Se observa una gran infiltración de la lámina propia intestinal por células plasmáticas. Los estudios inmunohistoquímicos y moleculares, así como la detección en sangre de una IgA anómala confirmó el diagnóstico de enfermedad de cadenas pesadas α en estadio A (Hematoxilina-Eosina, 40 y 100x).
Sin tratamiento la evolución es fatal y este depende del grado histológico y de la extensión de la enfermedad. En el grado A se han obtenido índices de respuesta del 30%-60% con antibióticos asociados o no a corticoides. Aunque existen diversas pautas terapéuticas, las más empleadas son la tetraciclina (250 mg/6 horas por vía oral durante 6 meses) o la asociación de tetraciclina (2 g/día repartidos en cuatro tomas por vía oral durante 6 meses) y metronidazol (1 g/día por vía oral, durante el primer mes). Aunque no se logre la remisión histológica, se ha comprobado una respuesta espectacular de la malabsorción en los grados A y B. En los grados B y C, o en los A sin mejoría a los 6 meses o sin remisión tras 12 meses de terapia antibiótica, es necesaria la poliquimioterapia50.
