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Vol. 11. Núm. 18.
Enfermedades endocrinológicas y metabólicas: Diabetes mellitus II
Páginas 1112-1116 (Octubre 2012)
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Vol. 11. Núm. 18.
Enfermedades endocrinológicas y metabólicas: Diabetes mellitus II
Páginas 1112-1116 (Octubre 2012)
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Recomendaciones para el empleo de antidiabéticos orales en la diabetes tipo 2
Antidiabetic oral drugs recommendations in diabetes mellitus 2
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M.V. Romero Reya, J.M. Álvarez Gutiérreza, E. Gómez Lucasa, J.J. Lozano Garcíab
a Centro de Salud de Almansa. Albacete. España
b Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital General Universitario. Albacete. España
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Resumen

El objetivo de control en el paciente diabético, medido como nivel de HbA1c a alcanzar, ha de ser individualizado en cada paciente, teniendo en cuenta múltiples factores. Han de realizarse reevaluaciones periódicas y ajustes en el tratamiento cada 2–3 meses hasta conseguir el control.

Las Sociedades Científicas más relevantes en diabetes han elaborado algoritmos de tratamiento. En los protocolos de la AACC de 2009 y la SED de 2010, se escalona el tratamiento en función del nivel de HbA1c, comenzando con modificaciones del estilo de vida más metformina, y añadiendo hasta 2 fármacos si no existe estado hipercatabólico antes de insulinizar. La AACC da más importancia a los inhibidores de la DPP-4 y análogos de GLP-1 por su seguridad. La ADA/EASD preconiza la insulinización precoz para conseguir el control metabólico. Priman los criterios de coste-efectividad de los distintos tratamientos.

Palabras clave:
Cambios en el estilo de vida
Glucotoxicidad
Lipotoxicidad
Monoterapia
Abstract

Using the HbA1c level to be achieved as the diabetic patient control objective, this must be individual for each patient, bearing in mind numerous factors. Periodic controls and adjustments must be done every 2–3 months until an optimum control is achieved.

Different treatments algorithms have been published by the most important Diabetes Scientific Societies. The AACC and SED consensus (AACC, 2009 and SED, 2010), adjust treatments depending on the HbA1c level, beginning with life style changes + metformine to continue adding, up to two oral drugs when no contraindication, and introducing insulin in the last step. The AACC prefers DPP-4 inhibitors and GLP-1 analogues as oral drugs for the security the offer. The ADA/EASD prefers using insulin at the beginning of the illness. Cost-affectivity criteria are to be considered in treatment election.

Keywords:
Lifestyle changes
Glucotoxicity
Lipotoxicity
Single-therapy
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Introducción

La consecución de un buen control metabólico puede retrasar o evitar las complicaciones micro y macrovasculares en la diabetes. No obstante, si se realiza un control muy estricto en pacientes con diabetes de muchos años de evolución o con complicaciones avanzadas o patología grave asociada; no se consigue una mayor prevención cardiovascular (ADVANCE, VADT) sino que aumenta la mortalidad (ACCORD). Por ello; se recomienda un control muy estricto en las primeras fases del tratamiento (HbA1c < 6,5%), siempre y cuando el paciente no sea mayor de 70 años, no presente complicaciones avanzadas micro ni macrovasculares en el momento del diagnóstico o padezca alguna patología asociada que haga aconsejable evitar las hipoglucemias. En estos casos, se recomienda un objetivo de control de HbA1c < 7,5%, o el mejor posible, primando la seguridad del tratamiento. En general, se admite que después de 10 años de evolución, el tratamiento en monoterapia suele ser insuficiente, y la mayor parte de los pacientes requerirán tratamiento combinado; añadiendo cada vez más fármacos en dosis crecientes o insulina.

Tras iniciar el tratamiento, o si se han introducido modificaciones en el mismo, han de valorarse los siguientes aspectos con una periodicidad de 3 meses hasta la estabilización del cuadro: control metabólico mediante HbA1c y glucemia capilar, tolerancia a las modificaciones realizadas, evolución de las complicaciones y patología asociada.

Si las modificaciones realizadas no han sido efectivas en un periodo de 3 meses, hay que intensificar el tratamiento. Una vez conseguidos los objetivos, se revisará a los pacientes al menos 2 veces al año.

La elección del tratamiento será individualizada, teniendo en cuenta distintos aspectos: potencia para reducir la HbA1c, riesgo de producir hipoglucemia, grado de control previo, influencia en el peso corporal, dislipidemia, impacto preferente sobre la glucemia basal o prandial, complicaciones o patologías asociadas del paciente, riesgo de efectos adversos relacionados con el fármaco, tolerancia al mismo y coste.

Distintas sociedades científicas han elaborado consensos para el escalonamiento de los distintos tratamientos. Entre ellos existen concordancias y discrepancias, dada la dificultad que representa la ausencia de ensayos clínicos aleatorizados y con potencia suficiente que comparen directamente las distintas pautas de tratamiento recomendadas.

Algoritmo de tratamiento de la Sociedad Española de Diabetes

La Sociedad Española de Diabetes (SED) promovió en 2010 un algoritmo de tratamiento basado en las evidencias disponibles y las recomendaciones adaptadas a la situación en nuestro país.

El tratamiento se solía iniciar con un solo fármaco, planteando en un segundo escalón la asociación de 2 fármacos. Finalmente, puede ser necesaria la insulinización o la triple terapia si el grado de control del paciente lo hace recomendable.

Primer escalónPacientes con HbA1c de 6,5 a 8,5%

La SED recomienda desde el principio iniciar tratamiento con metformina junto con modificaciones en el estilo de vida (lifestyle changes). En todo caso, si se comienza con dieta y ejercicio no es aconsejable demorar más de 3 meses la introducción de metformina si no se ha obtenido el control.

Pacientes con HbA1c > 8,5%

Si el paciente presenta clínica de hiperglucemia en el momento del diagnóstico suele ser necesario comenzar tratamiento con insulina, sola o asociada a metformina. Tras el control inicial y la mejora de la gluco (glucotoxicity) y lipotoxicidad (lipotoxicity), es posible que desciendan las necesidades de insulina, y que en algunos casos se consiga el control con fármacos orales.

En pacientes con HbA1c > 8,5% pero asintomáticos comenzar con metformina, con una titulación mas rápida; y según la respuesta asociar un segundo fármaco, controlando la evolución a corto plazo

Segundo escalón

Hablamos de pacientes en los que con un solo fármaco no se consigue el control en 3 meses o que tras un periodo de buen control presentan un deterioro por la evolución de su DM. En estos casos, hay que añadir un segundo fármaco.

Se recomienda que los fármacos asociados tengan un mecanismo de acción diferente y complementario. Según la respuesta, se debe incrementar la dosis hasta la máxima efectiva.

Tercer escalónInsulinización

No existen ventajas para retrasar la introducción de insulina en el régimen terapéutico tras el fracaso de una terapia combinada doble, a no ser que exista resistencia a la insulinización.

Combinaciones con insulina

La mayor parte de los pacientes habrán recibido ya metformina más un secretagogo. En este caso, se procederá a añadir una dosis de insulina basal. Estos pacientes podrían requerir una pauta intensificada con insulina en un periodo de 3 años, entonces se recomienda mantener el tratamiento con metformina asociada a insulina y suspender el resto de fármacos.

Cuarto escalón

La posibilidad de tratamiento con 4 fármacos actualmente está en investigación.

Protocolo de la American Association of Clinical Endocrinology y el American College of Endocrinology 2009

La American Association of Clinical Endocrinology (AACE) y el American College of Endocrinology (ACE) promovieron en 2009 un algoritmo terapéutico en el que tuvieron en consideración los estudios: ACCORD, VADT, ADVANCE, PROACTIVE, RECORD y las guías terapéuticas previas de la AACE, ACE, American Diabetes Association (ADA), IDF y el consenso de la ADA/EASD (European Association for the Study of Diabetes).

En este protocolo se tienen en cuenta, además de los criterios previamente expuestos, otros como la relación coste-rendimiento de los fármacos y sus años de experiencia previos; además de considerar que el coste mayor de los pacientes con diabetes no se debe a los fármacos sino al tratamiento de las complicaciones de la enfermedad.

Protocolo

Se introducen consideraciones diferenciales para pacientes con HbA1c de 6,5 a 7,5% o HbA1c de 7,6 a 9%.

Pacientes con HbA1c de 6,5 a 7,5%

Se inicia tratamiento con metformina en monoterapia, teniendo como alternativas, si estas no pudieran utilizarse, las glitazonas en primera opción, seguidas de los inhibidores de la DPP-4 y de los inhibidores de las alfa-glucosidasas. No considera como opción de tratamiento en monoterapia a las sulfonilureas. Si fracasa la monoterapia habría que introducir un segundo fármaco asociado a la metformina, considerando las siguientes opciones, en el orden en el que se exponen:

  • 1.

    Agonistas de GLP-1: preferidos por su eficacia y la disminución adicional de peso que proporcionan.

  • 2.

    Inhibidores de la DPP-4: consiguen un eficaz control de la glucemia postprandial y son más seguros.

  • 3.

    Glinidas: poco recomendables añadidas a metformina por el aumento de efectos secundarios.

  • 4.

    Sulfonilureas.

Si falla el tratamiento con dos fármacos se introduciría una triple terapia, añadiendo a los anteriores algunos de estos fármacos por orden de preferencia, teniendo en cuenta el riesgo de hipoglucemia: glitazonas, glinidas, sulfonilureas.

Si esta triple terapia falla, la alternativa que plantean la AACE y la ACE para conseguir el control glucémico es la insulinización; suspendiendo para ello el uso de sulfonilureas y glinidas.

Tampoco se recomienda asociar glitazonas a insulina por el riesgo de aumento de peso, retención de líquidos e insuficiencia cardiaca congestiva.

Si se puede mantener la metformina concomitantemente con insulina, también la sitagliptina (aunque en el consenso de la AACE y la ACE de 2009 no se menciona al no estar aprobada entonces la indicación de uso de sitagliptina más insulina).

La AACE y la ACE propugnan el uso de análogos de insulina, tanto lentos como rápidos, al considerarlos más seguros que las insulinas humanas clásicas, y con un perfil más parecido a la secreción fisiológica de insulina.

Considera 4 tipos de insulinización: basal (gliargina o detemir); mezclas fijas administradas dos veces al día; basal + bolus en las comidas y análogos rápidos.

Pacientes con HbA1c de 7,6 a 9%

Iniciar tratamiento con doble terapia, en este orden de preferencia:

  • 1.

    Metformina más antagonista GLP-1.

  • 2.

    Metformina más inhibidor de la DPP-4.

  • 3.

    Metformina más tiazolidina.

  • 4.

    Metformina más sulfonilurea.

  • 5.

    Metformina más glinida.

Estas dos últimas opciones tienen mayor riesgo de hipoglucemia, pero se prefiere la asociación con sulfonilureas debido a su mayor potencia. Habría que tener en cuenta que las sulfonilureas reducen su efectividad en 1 o 2 años de tratamiento.

Si fuera necesario, para conseguir el control glucémico, se consideraría una triple terapia, añadiendo a los fármacos anteriores una tiazolidina, preferentemente, o en segundo lugar una sulfonilurea. La asociación metformina más tiazolidina más sulfonilurea está menos recomendada por el riesgo de aumento de peso.

Como última opción, la AACE y la ACE contemplan para estos pacientes, la insulinización añadida a otros agentes.

Pacientes con HbA1c > 9%

Si no existen síntomas, el diagnóstico es reciente y hay reserva pancreática, se aconseja, en doble o triple terapia, metformina más:

  • 1.

    Análogo GLP-1 o inhibidor de DPP-4 más sulfonilurea.

  • 2.

    Tiazolidina más sulfonilurea.

  • 3.

    Análogo GLP-1 o inhibidor de DPP-4 más tiazolidina.

Si no se dan las condiciones previas, o si fracasan los tratamientos propuestos, instaurar la insulinización. Considera la insulina una buena opción inicial para evitar el efecto deletéreo de la gluco y lipotoxicidad sobre la célula beta. Cuando la HbA1c haya bajado al 7,5% se introduce la doble terapia, con reducción progresiva de las dosis de insulina, hasta llegar a eliminarla, manteniendo entonces una doble o triple terapia.

En este protocolo destacan como conclusiones diferenciales con respecto al de la SED el perfil favorable de los agonistas GLP-1 frente a los inhibidores de la DPP-4 por su mayor eficacia y la reducción de peso que proporciona, y la consideración de las sulfonilureas como fármacos de baja prioridad por el riesgo de hipoglucemias, el aumento de peso y la pérdida de eficacia en uno o dos años de tratamiento.

También se advierte sobre los efectos secundarios de las tiazolidinas, sobre todo si se usan en combinación con sulfonilureas e insulina.

Protocolo de la American Diabetes Association y la European Association for the Study of Diabetes 2009

Para la elaboración de las guías y algoritmos de tratamiento la ADA, en consenso con la EASD, tuvieron en consideración dos fuentes: estudios clínicos de eficacia y seguridad de los distintos tratamientos y la experiencia clínica de expertos.

Igual que para la elaboración del protocolo de la SED, en este caso también se menciona la falta de estudios comparativos de unos tratamientos o combinaciones de unos fármacos con otros.

Este protocolo se diferencia de los anteriores en que introduce la insulinización de manera precoz. Considera la insulina como el fármaco más eficaz para bajar la glucemia, capaz de conseguir cualquier descenso de HbA1c, usándola adecuadamente para disminuir el riesgo de hipoglucemias.

Asimismo, se reseña que los análogos, tanto rápidos como de acción lenta, de insulina no han demostrado mayores descensos de HbA1c que las antiguas insulinas humanas, su única ventaja sería la modesta reducción del riesgo de hipoglucemias.

En cuanto a los autocontroles de glucemia, sólo se consideran adecuados en pacientes que reciben fármacos que puedan ocasionar hipoglucemias: insulina, sulfonilureas o secretagogos. La periodicidad y el número de los mismos aún están por determinar.

Algoritmo de tratamiento

El objetivo de tratamiento es una HbA1c < 7%, para ello han de hacerse modificaciones en dosis (doses) y fármacos lo más rápido posible hasta obtener el control.

Distintas evidencias sugieren que un tratamiento inicial agresivo, sobre todo con insulina en la diabetes recién diagnosticada, para normalizar la glucemia rápidamente repercute en una mejor evolución posterior del paciente y una menor necesidad de tratamiento.

No se incluye en el algoritmo terapéutico el uso de inhibidores de la DPP-4, glinidas ni inhibidores de las alfa glucosidasas, bien por existir poca experiencia clínica en su uso por el elevado coste, o bien por su capacidad para bajar la glucemia igual o menor que otros tratamientos.

Considerando eficacia y relación coste-efectividad en este algoritmo de tratamiento se proponen:

  • 1.

    Inicialmente introducir cambios en el estilo de vida más metformina.

  • 2.

    Si en 2 o 3 meses no se ha llegado al objetivo de tratamiento, introducir una sulfonilurea o insulina. El nivel de HbA1c determinará en parte el fármaco a elegir. Si la hemoglobina glucada es mayor del 8,5% o existen síntomas de hiperglucemia, instaurar tratamiento con insulina basal.

  • 3.

    Si no se ha conseguido el objetivo terapéutico tratando al paciente con modificaciones del estilo de vida más metformina más sulfonilurea o insulina basal, introducir insulina o intensificar su pauta añadiendo insulina rápida antes de las comidas si existe elevación de la glucemia postprandial. Al introducir tratamiento con insulina se han de retirar los fármacos secretagogos.

Aunque la adición de un tercer fármaco oral puede ser considerada, especialmente en pacientes con HbA1c < 8%, no sería una opción terapéutica más eficaz para bajar la glucemia y sí más costosa que el tratamiento con insulina.

Se consideran como alternativas menos validadas, pero útiles en determinados supuestos en los que no es asumible el riesgo de hipoglucemia, el uso de pioglitazona o bien de exenatida o liraglutida. Si la pérdida de peso es un objetivo importante y la HbA1c < 8% también se podría considerar como opción exenatida o liraglutida.

Consideración especial merece el paciente con un estado hipercatabólico (glucemia basal > 250mg/dl, otros controles > 300mg/dl, HbA1c > 10% o clínica de hiperglucemia). El tratamiento de elección de este paciente sería la insulinización de inicio, junto con las modificaciones del estilo de vida.

Tras el control inicial se pueden añadir antidiabéticos orales, o incluso suspender la insulina si el paciente así lo prefiere.

Conflicto de intereses

Los pacientes declaran no tener ningún conflicto de intereses.

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