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Un mapa genómico celular explica la muerte neuronal en la epilepsia

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CSIC · 14 junio 2021 09:00


  • Acumulación desigual de microglía (turquesa) alrededor de las neuronas superficiales de CA1 (violeta), rodeadas por otros núcleos celulares (blanco) / Elena Cid, Instituto Cajal (CSIC).

Un equipo multidisciplinar liderado por el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) ha identificado el mapa genómico celular asociado a la esclerosis del hipocampo del cerebro, un hallazgo clave para el diagnóstico de la epilepsia del lóbulo temporal.

El estudio, publicado en Cell Reports, muestra el código de transcripción genética preciso de los tipos celulares implicados y proporciona las bases para comprender mejor la epilepsia del lóbulo temporal y establecer su diagnóstico diferencial respecto a otras enfermedades que cursan con síntomas similares.

La esclerosis de hipocampo se caracteriza por la muerte de poblaciones de neuronas específicas y la activación exacerbada de otros tipos celulares residentes en el cerebro, como la microglía y los astrocitos. La presencia de esclerosis es esencial para diagnosticar la epilepsia del lóbulo temporal -la forma más común de epilepsia farmacorresistente-, aunque también está presente en algunos casos de demencias asociados con la enfermedad de Alzheimer. El diagnóstico anatomopatológico se realiza posteriormente a la extracción quirúrgica de parte del hipocampo, que representa el tratamiento más usado en la actualidad.

La complejidad celular de la esclerosis de hipocampo se manifiesta en la muerte selectiva de ciertos tipos neuronales, un aspecto esencial para su clasificación en tres tipos potenciales. Sin embargo, hasta ahora se desconocía por qué algunos tipos neuronales son más vulnerables que otros.

En este trabajo, los investigadores han desarrollado un mapa genómico que identifica el código genético preciso de todos los tipos celulares implicados en la enfermedad. “Los mapas genómicos intentan asignar diferentes genes con elementos biológicos concretos. En el caso del cerebro, se trata de vincular una serie de genes con tipos neuronales específicos, como las neuronas, los astrocitos y la microglía”, explica Liset Menéndez de la Prida, científica del Instituto Cajal del CSIC, que lidera el estudio junto con José López-Atalaya, del Instituto de Neurociencias del CSIC.

Para ello, han aplicado dos procedimientos avanzados para la toma de muestras biológicas: la microdisección láser de una región del tejido cerebral y el muestreo de núcleos de células individuales extraídos de rata y ratón. Junto con ellas, distintas técnicas bioinformáticas han permitido identificar firmas genéticas de neurodegeneración, un conjunto de genes que muestran actividad en los procesos degenerativos.

“Cuando las neuronas comienzan a degenerar, emiten señales que son captadas por la microglía, que son las células cerebrales encargadas de mediar en la respuesta inflamatoria y neurotóxica. Cada uno de estos procesos lleva aparejado la activación o inactivación de determinados programas genéticos que son los que constituyen una firma genética. Nosotros identificamos algunas de estas firmas genéticas en tipos neuronales concretos”, explica López-Atalaya.

Por otro lado, registraron la actividad eléctrica de las neuronas individuales y comprobaron que algunas mostraban signos de hiperexcitabililidad, característicos de la epilepsia. Las neuronas hiperexcitables tendían a ser de un tipo determinado y a estar localizadas en una subcapa concreta (la subcapa superficial del cerebro). “Curiosamente, este mapa de la hiperexcitabilidad coincide con el mapa de la firma de neurodegeneración visto anteriormente”, añade De la Prida.

Los resultados han generado dos bases de datos públicas con toda la información en abierto para el uso por parte de la comunidad científica. El trabajo representa un hito metodológico debido a su especial dificultad.

Epilepsia del lóbulo temporal y Alzheimer

La epilepsia del lóbulo temporal no obedece a una sola causa. Puede estar ocasionada por infecciones, lesiones cerebrales provocadas por traumatismos, tumores o factores genéticos diversos que generalmente se manifiestan con cambios anatómicos en la organización laminar de la corteza cerebral. Algo común a este grupo heterogéneo de trastornos es el origen de las crisis en el lóbulo temporal asociado con atrofia del hipocampo, valorado mediante resonancia magnética nuclear. La mayoría de los casos no responde a tratamiento farmacológico. El diagnóstico anatomopatológico definitivo llega después de la cirugía.

En la enfermedad de Alzheimer, que afecta a regiones similares del lóbulo temporal, se han descrito crisis subclínicas (sin manifestación motora) similares electrográficamente a las de la epilepsia del lóbulo temporal. Ambas enfermedades cursan con déficits de memoria episódica, que involucra al hipocampo. En algunos casos de alzhéimer se aprecia también atrofia de hipocampo, por lo que los resultados de este estudio podrían ser de relevancia para las patologías asociadas con el envejecimiento cerebral.

Referencia: Cell Rep. 2021 Jun 8;35(10):109229. doi: 10.1016/j.celrep.2021.109229

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